რა არის Avutometinib და Defactinib (Avmapki Fakzynja Co-Pack)? FDA-ს დამტკიცება და რეგისტრაცია თურქეთში

• FDA-ს დამტკიცება: დიახ (პირველი დამტკიცების თარიღი: 8 მაისი, 2025)
• სავაჭრო დასახელება: Avmapki Fakzynja Co-Pack
• მოქმედი ნივთიერება: Avutometinib და Defactinib
• მიღების ფორმა: პერორალური კაფსულა, ტაბლეტი
• კლასი: MEK-ის ინჰიბიტორი, FAK-ის ინჰიბიტორი
• კატეგორია: ქიმიოთერაპიული ანტინეოპლაზიური, სამიზნე პრეპარატი
• მწარმოებელი: Verastem Oncology
• ხელმისაწვდომობა თურქეთში: თურქეთში ჯერ რეგისტრირებული არ არის.
• კიბოს ტიპები, რომელთა დროსაც დამტკიცებულია: ზრდასრული პაციენტები KRAS მუტაციით მიმდინარე მორეციდივე, დაბალი ხარისხის სეროზული საკვერცხის კიბოთი, რომლებსაც ადრე სისტემური მკურნალობა აქვთ ჩატარებული.

რა არის Avmapki Fakzynja Co-Pack და როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

Avmapki Fakzynja Co-Pack FDA-ს მიერ დამტკიცებული, პერორალურად მისაღები კომბინირებული მკურნალობაა ზრდასრული ქალებისთვის, რომლებსაც აქვთ KRAS მუტაციით მიმდინარე მორეციდივე, დაბალი ხარისხის სეროზული საკვერცხის კიბო და მანამდე სისტემური მკურნალობა აქვთ ჩატარებული. ის ორ სხვადასხვა პრეპარატს შეიცავს:

• Avutometinib (MEK-ის ინჰიბიტორი)
• Defactinib (FAK-ის ინჰიბიტორი)

ეს სამიზნე სამკურნალო საშუალებები ერთად არის შეფუთული და სინქრონულად გამოიყენება.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

Avutometinib:

• თრგუნავს MEK1/2 ფერმენტებს, რომლებიც უჯრედშიდა MAPK (RAS/RAF/MEK/ERK) სასიგნალო გზის მნიშვნელოვანი კომპონენტებია.
• MEK-ის ინჰიბიცია KRAS მუტაციით გააქტიურებულ სიგნალის გადაცემას წყვეტს და სიმსივნური უჯრედების გამრავლებას აჩერებს.
• ამავდროულად, MEK-ის დათრგუნვა FAK-ის აქტივობის არაპირდაპირ ზრდას იწვევს; ეს კომბინირებული მკურნალობისთვის სინერგიულ საფუძველს ქმნის.

Defactinib:

• თრგუნავს ორ ტიროზინკინაზურ ფერმენტს: ფოკალური ადჰეზიის კინაზას (FAK) და Pyk2-ს.
• FAK მონაწილეობს უჯრედების მიმაგრებაში, გადაადგილებაში, გადარჩენასა და იმუნური სისტემისგან თავის არიდებაში.
• Defactinib FAK-ის გზის ბლოკირებით ამცირებს სიმსივნური უჯრედების მიკროსისტემასთან ურთიერთქმედებასა და მეტასტაზირების პოტენციალს.

Avutometinib-ისა და defactinib-ის ერთად გამოყენებისას სამიზნე ხდება როგორც სიმსივნური უჯრედის შიდა ზრდის სიგნალები, ისე მიკროგარემოს დამხმარე სისტემები. ამ ორმხრივმა დათრგუნვამ შეიძლება შეამციროს მკურნალობისადმი რეზისტენტობის განვითარება და გაზარდოს მკურნალობის ეფექტიანობა.

FDA-ს (აშშ-ის სურსათისა და წამლების ადმინისტრაცია) დამტკიცების ისტორია

8 მაისი, 2025: FDA-მ Avmapki Fakzynja Co-Pack-ის კომბინაციას (avutometinib-ის კაფსულები / defactinib-ის ტაბლეტები) დაჩქარებული დამტკიცება მიანიჭა KRAS მუტაციით მიმდინარე მორეციდივე, დაბალი ხარისხის სეროზული საკვერცხის კიბოს სამკურნალოდ.

30 დეკემბერი, 2024: Verastem Oncology-მ განაცხადა, რომ KRAS მუტაციით მიმდინარე მორეციდივე, დაბალი ხარისხის სეროზული საკვერცხის კიბოსთვის avutometinib-ისა და defactinib-ის კომბინაციაზე წარდგენილი ახალი პრეპარატის განაცხადი FDA-მ მიიღო და პრიორიტეტული განხილვის სტატუსით შეაფასებდა.

31 ოქტომბერი, 2024: Verastem Oncology-მ განაცხადა, რომ დაასრულა FDA-ში ახალი პრეპარატის ეტაპობრივი განაცხადის წარდგენა avutometinib-ისა და defactinib-ის კომბინაციისთვის, KRAS მუტაციით მიმდინარე მორეციდივე, დაბალი ხარისხის სეროზული საკვერცხის კიბოს სამკურნალოდ.

24 მაისი, 2024: Verastem Oncology-მ განაცხადა, რომ დაიწყო ეტაპობრივი განაცხადის პროცესი FDA-ს დაჩქარებული დამტკიცების მისაღებად avutometinib-ისა და defactinib-ის კომბინირებული მკურნალობისთვის. განაცხადი ეხება ზრდასრულ პაციენტებს KRAS მუტაციით მიმდინარე მორეციდივე, დაბალი ხარისხის სეროზული საკვერცხის კიბოთი.

5 მარტი, 2024: Verastem Oncology-მ განაცხადა, რომ FDA-სგან მიიღო ობოლი პრეპარატის (Orphan Drug) სტატუსი avutometinib-ის ცალკე ან defactinib-თან კომბინაციაში გამოყენებისთვის KRAS მუტაციით მიმდინარე მორეციდივე, დაბალი ხარისხის სეროზული საკვერცხის კიბოს სამკურნალოდ.

რეგისტრაცია თურქეთში

თურქეთში ჯერ ოფიციალურად რეგისტრირებული არ არის. მისი უცხოეთიდან მიღება შესაძლებელია თურქეთის ჯანდაცვის სამინისტროს სპეციალური ნებართვის პროცედურებით. TİCK-ის უცხოეთიდან მისაღები პრეპარატების სიაში არ არის შეტანილი.

რეზისტენტობის მექანიზმი

• ალტერნატიული სასიგნალო გზების გააქტიურება (შემოვლითი მექანიზმები): Avutometinib თრგუნავს RAS/RAF/MEK/ERK გზას. თუმცა კიბოს უჯრედებს ამ დათრგუნვის გადასალახად შეუძლიათ უჯრედული ზრდისა და გადარჩენის ალტერნატიული გზების, მაგალითად PI3K/AKT/mTOR-ის, გააქტიურება. ეს უჯრედს MEK-ის ინჰიბიციის მიუხედავად გამრავლების გაგრძელების საშუალებას აძლევს.
• მიკროსისტემის პასუხი FAK-ის ინჰიბიციაზე: FAK ფერმენტი, რომელსაც defactinib უმიზნებს, დაკავშირებულია სიმსივნის შემაერთებელ ქსოვილზე მიმაგრებასთან, გადაადგილებასა და იმუნური პასუხისგან თავის არიდებასთან. რეზისტენტობა შეიძლება ასე განვითარდეს: სიმსივნის მიკროგარემოში სტრომულმა ან იმუნურმა უჯრედებმა FAK-ისგან განსხვავებული სიგნალების გააქტიურებით შეიძლება defactinib-ის მოქმედება შეამცირონ. ისეთ ციტოკინებს, როგორიცაა TGF-β, შეუძლია FAK-ისგან განსხვავებული გზებით სიმსივნის ინვაზიურობა შეინარჩუნოს.
• KRAS მუტაციების ევოლუცია: მკურნალობისას შეიძლება ახალი KRAS ქვემუტაციები განვითარდეს (მაგალითად, G12V-დან Q61H-მდე). ამ ვარიანტებს MEK-ის ინჰიბიტორების მიმართ განსხვავებული მგრძნობელობა შეიძლება ჰქონდეს და მკურნალობისადმი რეზისტენტობა გამოიწვიოს.
• უჯრედული ადაპტაცია და ფენოტიპური ცვლილება: მკურნალობის ზეწოლისას კიბოს ზოგიერთ უჯრედს შეუძლია ნელა გამყოფ, მკურნალობისადმი რეზისტენტულ მდგომარეობაში გადასვლა; ასეთ უჯრედებს „Persister“ უჯრედებს უწოდებენ. მათ მკურნალობის შემდეგ ხელახლა გამრავლების უნარი აქვთ.
•  პრეპარატის სატრანსპორტო სისტემების მოდიფიკაცია: განსაკუთრებით defactinib-ის შემთხვევაში, ისეთი გამოდევნის ცილების ჭარბმა ექსპრესიამ, როგორიცაა P-გლიკოპროტეინი (P-gp), უჯრედში პრეპარატის დაგროვება შეიძლება შეაფერხოს და მისი ეფექტიანობა შეამციროს.

Avutometinib (MEK-ის ინჰიბიტორი)

შეწოვა

• პერორალური მიღების შემდეგ სწრაფად შეიწოვება.
• უზმოზე მიღებისას პლაზმაში მაქსიმალურ კონცენტრაციას (Tmax) დაახლოებით 2 საათში აღწევს.
• ცხიმიანი საკვების მიღებისას მაქსიმალური კონცენტრაცია 29%-ით მცირდება, თუმცა საერთო შეწოვა (AUC) მნიშვნელოვნად არ იცვლება.

განაწილება

• განაწილების მოცულობა: 25 L
• პლაზმის ცილებთან შეკავშირების მაჩვენებელი მაღალია (99%)

მეტაბოლიზმი

• უმთავრესად CYP3A4 ფერმენტის მეშვეობით, ნაწილობრივ კი არაფერმენტული გზებით მეტაბოლიზდება.

გამოყოფა

• ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t½): დაახლოებით 51 საათი
• ერთჯერადი დოზის შემდეგ 52% შარდით გამოიყოფა (მხოლოდ 3.2% — უცვლელი პრეპარატის სახით), ხოლო 39% — განავლით (დაახლოებით 9.5% — უცვლელი სახით).

Defactinib (FAK-ის ინჰიბიტორი)

შეწოვა

• პერორალური მიღების შემდეგ პლაზმაში მაქსიმალურ კონცენტრაციას დაახლოებით 4 საათში აღწევს (საკვებთან მიღებისას).
• ცხიმიან საკვებთან ერთად მიღებისას AUC (საერთო შეწოვა) 2.7-ჯერ, ხოლო Cmax (მაქსიმალური დონე) 1.9-ჯერ იზრდება.

განაწილება

• განაწილების მოცულობა: 1,560 L (ფართო განაწილება)
• პლაზმის ცილებთან შეკავშირება: 90%

მეტაბოლიზმი

• CYP3A4 და CYP2C9 ფერმენტებით მეტაბოლიზდება.
• წარმოიქმნება ორი ძირითადი მეტაბოლიტი: M2 (არააქტიური), M4 (აქტიური, defactinib-ის ტოლფასი ეფექტიანობით)

გამოყოფა

• ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t½): დაახლოებით 9 საათი
• ერთჯერადი დოზის შემდეგ 87% განავლით გამოიყოფა (დაახლოებით 52% — უცვლელი პრეპარატის სახით), ხოლო 7.6% — შარდით (მხოლოდ 0.8% — უცვლელი სახით).

დოზირების ინტერვალი

• Avutometinib (Avmapkı): 3.2 mg პერორალურად, კვირაში 2-ჯერ (მაგალითად, ორშაბათსა და ხუთშაბათს), ყოველი 4-კვირიანი ციკლის პირველი 3 კვირის განმავლობაში (ეს დოზა მიიღება 0.8 mg-იანი 4 კაფსულის სახით და საკვებთან ერთად უნდა იქნეს მიღებული).
• Defactinib (Fakzynja): 200 mg პერორალურად, დღეში 2-ჯერ, ყოველი 4-კვირიანი ციკლის პირველი 3 კვირის განმავლობაში (ეს დოზა მიიღება 200 mg-იანი 1 ტაბლეტის სახით დილით და საღამოს და საკვებთან ერთად უნდა იქნეს მიღებული).
• Avutometinib: თუ დოზის მიღება 24 საათზე მეტით დაგვიანდა, ის გამოტოვეთ და შემდეგი დოზა დაგეგმილ დროს მიიღეთ. ღებინებისას დამატებითი დოზა არ მიიღოთ.
• Defactinib: თუ დოზის მიღება 6 საათზე მეტით დაგვიანდა, ის გამოტოვეთ. ღებინებისას დამატებითი დოზა არ მიიღოთ.
• დოზირების ეს რეჟიმი გრძელდება დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელი ტოქსიკურობის განვითარებამდე.

წამალთაშორისი ურთიერთქმედებები

• CYP3A4-ის ინჰიბიტორები (ძლიერი და საშუალო სიძლიერის): Defactinib CYP3A4 ფერმენტის მეშვეობით მეტაბოლიზდება. ამ ფერმენტების ინჰიბიტორებმა defactinib-ის დონე შეიძლება გაზარდოს და ტოქსიკურობის რისკი მოამატოს. მაგალითებია: კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, კლარითრომიცინი, გრეიპფრუტი.
• CYP3A4-ის ინდუქტორები: CYP3A4-ის ინდუქტორები defactinib-ის მეტაბოლიზმს აძლიერებს და პრეპარატის დონეს ამცირებს, რამაც მკურნალობის ეფექტიანობა შეიძლება შეამციროს. მაგალითებია: რიფამპინი, ფენიტოინი, კარბამაზეპინი, კრაზანა.
• ვარფარინი (Kumadin): Fakzynja-მ ვარფარინის მეტაბოლიზმზე შეიძლება იმოქმედოს და სისხლდენის რისკი გაზარდოს. უპირატესობა ალტერნატიულ ანტიკოაგულანტებს უნდა მიენიჭოს. თუ მისი გამოყენება აუცილებელია, INR-ის დონე ხშირად უნდა შემოწმდეს.
• კუჭის მჟავის დამთრგუნველები: Defactinib-ის ხსნადობა კუჭის მჟავაზეა დამოკიდებული. პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორებმა (PPI) და H2 რეცეპტორის ანტაგონისტებმა შეწოვა შეიძლება შეამციროს და ეფექტიანობა დააქვეითოს. PPI-სა და H2 ბლოკერებს უნდა მოერიდონ. თუ გამოყენება აუცილებელია, ანტაციდი defactinib-მდე 2 საათით ადრე ან მის შემდეგ 2 საათში უნდა მიეცეს.
• ურთიერთქმედების სხვა გაფრთხილებები: P-გლიკოპროტეინის (P-gp) გადამტანები: ორივე კომპონენტი P-gp-ის სუბსტრატია. ძლიერმა ინჰიბიტორებმა (მაგალითად, ვერაპამილმა) თეორიულად პლაზმურ დონეებზე შეიძლება იმოქმედოს.
• UGT1A1-ის ინჰიბიტორები: Defactinib-ს შეუძლია დათრგუნოს ეს ფერმენტი, რომელიც ბილირუბინის მეტაბოლიზმში მონაწილეობს, და ჰიპერბილირუბინემიის რისკი გაზარდოს.

საყურადღებო მდგომარეობები

• თვალის (ოკულარული) ტოქსიკურობა: მხედველობის დარღვევები, ბადურის ჩამოშლა, ვიტრეორეტინული დაავადებები. მკურნალობამდე და მკურნალობის განმავლობაში საჭიროა თვალის რეგულარული გამოკვლევა (საწყის ეტაპზე, მე-2 ციკლამდე, შემდეგ ყოველ 3 ციკლში). ისეთი სიმპტომები, როგორიცაა მხედველობის დაბინდვა, სინათლისადმი მგრძნობელობა და „მცურავი სხეულები“, სერიოზულად უნდა იქნეს აღქმული. საჭიროებისას პრეპარატი დროებით უნდა შეწყდეს ან დოზა შემცირდეს.
• კანის ტოქსიკურობა: გამონაყარი, აკნესმაგვარი დერმატიტი, ფოტომგრძნობელობა, კანის მძიმე რეაქციები. მკურნალობა უნდა დაიწყოს ადგილობრივი კორტიკოსტეროიდითა და პერორალური ანტიბიოტიკის პროფილაქტიკით. რეკომენდებულია მზისგან დაცვა (მზისგან დამცავი კრემი SPF ≥ 30, დამცავი ტანსაცმელი). მძიმე შემთხვევებში შეიძლება საჭირო გახდეს დოზის შემცირება ან პრეპარატის სამუდამოდ შეწყვეტა.
• ღვიძლის ტოქსიკურობა (ჰეპატოტოქსიკურობა): AST-ის, ALT-ისა და ბილირუბინის დონის მატება. ღვიძლის ფუნქციური ტესტები უნდა ჩატარდეს ყოველი ციკლის წინ და განსაკუთრებით პირველი 4 ციკლის მე-15 დღეებში. მაღალი მაჩვენებლებისას მკურნალობა დროებით წყდება ან დოზა რეგულირდება.
• რაბდომიოლიზი და კუნთების ტოქსიკურობა: კრეატინფოსფოკინაზის (CPK) მატება, კუნთების ტკივილი, იშვიათად თირკმლის დაზიანება. CPK-ის დონე უნდა გაიზომოს ყოველი ციკლის წინ და პირველი 4 ციკლის მე-15 დღეს. კუნთების ძლიერი ტკივილის ან მუქი შარდის შემთხვევაში ექიმს უნდა მიმართოთ.
• ორსულობა და რეპროდუქციული პოტენციალი: ნაყოფის დაზიანება, თანდაყოლილი ანომალიები. ქალ პაციენტებს მკურნალობამდე ორსულობის ტესტი უნდა ჩაუტარდეთ. ძუძუთი კვება აკრძალულია: მკურნალობის განმავლობაში და ბოლო დოზიდან სულ მცირე 2 კვირის განმავლობაში ძუძუთი არ უნდა კვებოთ.
• წამალთაშორისი ურთიერთქმედებები: სიფრთხილეა საჭირო ძლიერ CYP3A4 ინჰიბიტორებთან/ინდუქტორებთან, კუჭის მჟავის დამთრგუნველებთან და ვარფარინთან ერთად გამოყენებისას. 
• პედიატრიული და გერიატრიული პაციენტები: ბავშვებში უსაფრთხოებისა და ეფექტიანობის მონაცემები არ არსებობს. 65 წელზე უფროს პაციენტებში სპეციალური დოზის კორექცია საჭირო არ არის, თუმცა რეკომენდებულია ახლო მეთვალყურეობა.

გვერდითი მოვლენები

Avmapki Fakzynja Co-Pack-ის (avutometinib + defactinib) გვერდითი მოვლენები ეფუძნება კლინიკურ კვლევებში მიღებულ დაკვირვებებს და მოიცავს როგორც ხშირ, ისე მძიმე რეაქციებს. ქვემოთ შეჯამებულია ამ კომბინირებული მკურნალობის მნიშვნელოვანი გვერდითი მოვლენები და მათი სიხშირე:

• კრეატინფოსფოკინაზის (CPK) მატება 82%
• გულისრევა 74%
• დაღლილობა (fatigue) 72%
• გამონაყარი 72%
• ძვალ-კუნთოვანი სისტემის ტკივილი 68%
• დიარეა 68%
• შეშუპება 67%
• AST-ის (ღვიძლის ფერმენტი) მატება 70%
• ALT-ის მატება 58%
• ბილირუბინის მაღალი დონე 48%
• ტრიგლიცერიდების მატება 46%
• დაბალი ჰემოგლობინი 65%
• ლიმფოციტების რაოდენობის შემცირება 40%
• მხედველობის დარღვევები 35–37%
• ღებინება 49%
• ყაბზობა 30%
• პირის ღრუს ანთება (სტომატიტი) 35%
• ქავილი (პრურიტუსი) 32%
• კანის სიმშრალე 30%
• აკნესმაგვარი დერმატიტი 3%
• კლინიკური მეთვალყურეობის რეკომენდაცია
• თვალის გამოკვლევა: რეგულარული ინტერვალებით
• ღვიძლის ფუნქციური ტესტები: ყოველი ციკლის წინ და 1-ლი თვის მე-15 დღეს
• კუნთის ფერმენტები (CPK): ყოველი ციკლის წინ და 1-ლი თვის მე-15 დღეს
• კანის მდგომარეობა განსაკუთრებით პირველი 2 თვის განმავლობაში ყურადღებით უნდა გაკონტროლდეს