Avutometinib və Defactinib (Avmapki Fakzynja Co-Pack) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyat

• FDA təsdiqi: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 8 may 2025)
• Ticarət adı: Avmapki Fakzynja Co-Pack
• Təsiredici maddə: Avutometinib və Defactinib
• Tətbiq üsulu: Ağızdan kapsul, tablet
• Sinfi: MEK inhibitoru, FAK inhibitoru
• Kateqoriya: Kimyaterapevtik antineoplastik, hədəfə yönəlmiş dərman
• İstehsalçı: Verastem Oncology
• Türkiyədə əlçatanlıq: Hələ Türkiyədə qeydiyyata alınmayıb.
• Təsdiqləndiyi xərçənglər: KRAS mutasiyası daşıyan, təkrarlanan aşağı dərəcəli seroz yumurtalıq xərçəngi olan, əvvəllər sistemli müalicə almış yetkin xəstələr.

Avmapki Fakzynja Co-Pack nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Avmapki Fakzynja Co-Pack KRAS mutasiyalı, təkrarlanan aşağı dərəcəli seroz yumurtalıq xərçəngi olan və əvvəllər sistemli müalicə almış yetkin qadın xəstələrin müalicəsində istifadə edilən, FDA təsdiqli ağızdan qəbul olunan kombinasiya müalicəsidir. İki fərqli dərman ehtiva edir:

• Avutometinib (MEK inhibitoru)
• Defactinib (FAK inhibitoru)

Bu dərmanlar birlikdə qablaşdırılan və uyğunlaşdırılmış şəkildə istifadə edilən hədəfə yönəlmiş müalicə preparatlarıdır.

Təsir mexanizmi necədir?

Avutometinib:

• Hüceyrədaxili MAPK (RAS/RAF/MEK/ERK) siqnal yolunun mühüm hissəsi olan MEK1/2 fermentlərini inhibə edir.
• MEK inhibisiyası KRAS mutasiyası ilə aktivləşən siqnal ötürülməsini kəsərək şiş hüceyrələrinin çoxalmasını dayandırır.
• Həmçinin MEK-in basdırılması FAK aktivliyinin dolayı artmasına səbəb olur; bu, kombinasiya müalicəsi üçün sinergetik zəmin yaradır.

Defactinib:

• Fokal adheziya kinazası (FAK) və Pyk2 adlı iki tirozin kinaza fermentini inhibə edir.
• FAK hüceyrələrin yapışma, hərəkət, sağqalma və immun sistemindən yayınma proseslərində rol oynayır.
• Defactinib FAK yolunu bloklayaraq şiş hüceyrələrinin mikrosistemlə qarşılıqlı təsirini və metastaz potensialını azaldır.

Avutometinib və defactinib birlikdə istifadə edildikdə şiş hüceyrəsinin həm daxili böyümə siqnalları, həm də mikromühit dəstək sistemləri hədəflənir. Bu ikitərəfli basqı müalicəyə rezistentliyin inkişafını azalda və müalicənin təsirliliyini artıra bilər.

FDA (ABŞ Qida və Dərman Administrasiyası) təsdiqinin tarixçəsi

8 may 2025: FDA Avmapki Fakzynja Co-Pack (avutometinib kapsulları / defactinib tabletləri) kombinasiyasına KRAS mutasiyalı, təkrarlanan aşağı dərəcəli seroz yumurtalıq xərçənginin müalicəsi üçün sürətləndirilmiş təsdiq verdi.

30 dekabr 2024: Verastem Oncology KRAS mutasiyalı, təkrarlanan aşağı dərəcəli seroz yumurtalıq xərçəngində avutometinib və defactinib kombinasiyası üçün yeni dərman müraciətinin FDA tərəfindən qəbul edildiyini və prioritet baxış statusunda qiymətləndiriləcəyini açıqladı.

31 oktyabr 2024: Verastem Oncology KRAS mutasiyalı, təkrarlanan aşağı dərəcəli seroz yumurtalıq xərçənginin müalicəsi üçün avutometinib və defactinib kombinasiyasına dair FDA-ya mərhələli yeni dərman müraciətini tamamladığını bildirdi.

24 may 2024: Verastem Oncology avutometinib və defactinib kombinasiyasına FDA-dan sürətləndirilmiş təsdiq almaq üçün mərhələli müraciət prosesini başlatdığını açıqladı. Bu müraciət KRAS mutasiyalı, təkrarlanan aşağı dərəcəli seroz yumurtalıq xərçəngli yetkin xəstələri əhatə edir.

5 mart 2024: Verastem Oncology KRAS mutasiyası daşıyan, təkrarlanan aşağı dərəcəli seroz yumurtalıq xərçəngində avutometinibin təkbaşına və ya defactinib ilə kombinasiyada istifadəsinə FDA-dan Yetim Dərman (Orphan Drug) statusu aldığını açıqladı.

Türkiyədə qeydiyyat

Türkiyədə hələ rəsmi qeydiyyata alınmayıb. Türkiyə Səhiyyə Nazirliyinin xüsusi icazə prosedurları çərçivəsində xaricdən əldə edilə bilər. TİCK-in xaricdən gətirilən dərmanlar siyahısında yoxdur.

Rezistentlik mexanizmi

• Alternativ siqnal yollarının aktivləşməsi (yan keçmə mexanizmləri): Avutometinib RAS/RAF/MEK/ERK yolunu inhibə edir. Lakin xərçəng hüceyrələri bu basqını aşmaq üçün PI3K/AKT/mTOR kimi alternativ böyümə və sağqalma yollarını aktivləşdirə bilər. Bu, MEK inhibisiyasına baxmayaraq hüceyrənin çoxalmağa davam etməsini təmin edir.
• FAK inhibisiyasına qarşı mikrosistem cavabı: Defactinibin hədəflədiyi FAK fermenti şişin birləşdirici toxumaya yapışması, hərəkəti və immun cavabdan yayınması ilə əlaqəlidir. Rezistentlik belə yarana bilər: şiş mikromühitindəki stromal və ya immun hüceyrələr FAK-dan kənar siqnalları aktivləşdirərək defactinibin təsirini azalda bilər. TGF-β kimi sitokinlər şişin FAK-dan kənar yollarla invazivliyini saxlaya bilər.
• KRAS mutasiyalarının təkamülü: Müalicə zamanı yeni KRAS alt mutasiyaları (məsələn, G12V-dən Q61H-yə) yarana bilər. Bu variantlar MEK inhibitorlarına fərqli həssaslıq göstərə və müalicəyə rezistentlik yarada bilər.
• Hüceyrə adaptasiyası və fenotipik dəyişiklik: Bəzi xərçəng hüceyrələri müalicə basqısı altında “Persister” hüceyrələr adlanan, yavaş bölünən və müalicəyə davamlı vəziyyətə keçə bilər. Bu hüceyrələr müalicədən sonra yenidən çoxalma qabiliyyətinə malikdir.
•  Dərman daşıyıcı sistemlərinin dəyişməsi: Xüsusilə defactinib üçün P-qlikoprotein (P-gp) kimi dərmanı xaric edən zülalların həddindən artıq ekspressiyası dərmanın hüceyrədə toplanmasına mane olaraq təsirliliyini azalda bilər.

Avutometinib (MEK inhibitoru)

Sorulma

• Ağızdan qəbul edildikdən sonra sürətlə sorulur.
• Acqarına qəbul edildikdə pik plazma konsentrasiyasına (Tmax) təxminən 2 saatda çatır.
• Yağlı yeməklə qəbul edildikdə pik konsentrasiya 29% azalır, lakin ümumi sorulma (AUC) əhəmiyyətli dərəcədə dəyişmir.

Paylanma

• Paylanma həcmi: 25 L
• Plazma zülallarına bağlanma tezliyi yüksəkdir (99%)

Metabolizm

• Əsasən CYP3A4 fermenti və qismən fermentativ olmayan yollarla metabolizə olunur.

Xaricolma

• Yarımparçalanma müddəti (t½): təxminən 51 saat
• Tək dozadan sonra: 52%-i sidiklə (yalnız 3,2%-i dəyişməmiş dərman şəklində), 39%-u nəcislə (təxminən 9,5%-i dəyişməmiş) xaric olur.

Defactinib (FAK inhibitoru)

Sorulma

• Ağızdan qəbul edildikdən sonra pik plazma konsentrasiyasına təxminən 4 saatda çatır (yeməkdən sonra qəbul edildikdə).
• Yağlı yeməklə qəbul edildikdə AUC (ümumi sorulma) 2,7 dəfə, Cmax (pik səviyyə) 1,9 dəfə artır.

Paylanma

• Paylanma həcmi: 1,560 L (geniş paylanma)
• Plazma zülallarına bağlanma: 90%

Metabolizm

• CYP3A4 və CYP2C9 fermentləri vasitəsilə metabolizə olunur.
• İki əsas metabolit yaranır: M2 (qeyri-aktiv), M4 (aktiv, defactinib qədər təsirli)

Xaricolma

• Yarımparçalanma müddəti (t½): təxminən 9 saat
• Tək dozadan sonra: 87%-i nəcislə (təxminən 52%-i dəyişməmiş dərman), 7,6%-i sidiklə (yalnız 0,8%-i dəyişməmiş) xaric olur.

Dozalararası müddət

• Avutometinib (Avmapkı): 3,2 mg, həftədə 2 dəfə ağızdan (məsələn, bazar ertəsi və cümə axşamı), hər 4 həftəlik dövrün ilk 3 həftəsində (Bu doza 0,8 mg-lıq 4 kapsul şəklində qəbul edilir və yeməklə birlikdə alınmalıdır.)
• Defactinib (Fakzynja): 200 mg, gündə 2 dəfə ağızdan. Hər 4 həftəlik dövrün ilk 3 həftəsində (Bu doza səhər və axşam 200 mg-lıq 1 tablet şəklində qəbul edilir və yeməklə birlikdə alınmalıdır.)
• Avutometinib: Doza 24 saatdan çox gecikərsə, buraxılır və növbəti doza vaxtında qəbul edilir. Qusma olarsa, əlavə doza qəbul edilmir.
• Defactinib: Doza 6 saatdan çox gecikərsə, buraxılır. Qusma olarsa, əlavə doza qəbul edilmir.
• Bu doza rejimi xəstəliyin proqressiyası və ya qəbuledilməz toksiklik yaranana qədər davam etdirilir.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• CYP3A4 inhibitorları (güclü və orta güclü): Defactinib CYP3A4 fermenti ilə metabolizə olunur. Bu fermentlərin inhibitorları defactinib səviyyəsini artıraraq toksiklik riskini yüksəldə bilər. Nümunələr: Ketokonazol, Itrakonazol, Klaritromisin, qreypfrut
• CYP3A4 induktorları: CYP3A4 induktorları defactinib metabolizmasını artıraraq dərman səviyyəsini azaldır; bu da müalicənin təsirliliyini aşağı sala bilər. Nümunələr: Rifampin, Fenitoin, Karbamazepin, dəlikli dazıotu
• Warfarin (Kumadin): Fakzynja warfarin metabolizmasına təsir edə və qanaxma riskini artıra bilər. Alternativ antikoaqulyantlara üstünlük verilməlidir. İstifadə zəruridirsə, INR səviyyələri tez-tez izlənməlidir.
• Mədə turşusunu basdıran dərmanlar: Defactinibin həllolması mədə turşusundan asılıdır. Proton pompası inhibitorları (PPI) və H2 reseptor antaqonistləri sorulmanı azaldaraq təsirliliyini aşağı sala bilər. PPI və H2 blokatorlarından çəkinmək lazımdır. İstifadə məcburidirsə, antasid defactinibdən 2 saat əvvəl və ya 2 saat sonra verilməlidir.
• Digər qarşılıqlı təsir xəbərdarlıqları: P-qlikoprotein (P-gp) daşıyıcıları: Hər iki komponent P-gp substratıdır. Güclü inhibitorlar (məsələn, verapamil) nəzəri olaraq plazma səviyyələrinə təsir edə bilər.
• UGT1A1 inhibitorları: Defactinib bilirubin metabolizmində rol oynayan bu fermenti basdıra və hiperbilirubinemiya riskini artıra bilər.

Diqqət edilməli vəziyyətlər

• Göz (okulyar) toksikliyi: Görmə pozğunluqları, torlu qişanın qopması, vitreoretinal xəstəliklər. Müalicədən əvvəl və müalicə zamanı müntəzəm göz müayinəsi aparılmalıdır (başlanğıcda, 2-ci kursdan əvvəl, sonra hər 3 kursdan bir). Görmənin bulanması, işığa həssaslıq və “uçuşan cisimlər” kimi əlamətlər ciddi qəbul edilməlidir. Lazım gəldikdə dərman müvəqqəti dayandırılmalı və ya doza azaldılmalıdır.
• Dəri toksikliyi: Səpgi, akneiform dermatit, fotosensitivlik, ciddi dəri reaksiyaları. Müalicəyə yerli kortikosteroid və ağızdan antibiotik profilaktikası ilə başlanmalıdır. Günəşdən qorunma (SPF ≥ 30 günəş kremi, qoruyucu geyim) tövsiyə olunur. Ciddi hallarda dozanın azaldılması və ya dərmanın həmişəlik dayandırılması lazım gələ bilər.
• Qaraciyər toksikliyi (hepatotoksiklik): AST, ALT və bilirubin səviyyələrinin yüksəlməsi. Hər kursdan əvvəl və xüsusilə ilk 4 kursun 15-ci günlərində qaraciyər funksiyası testləri aparılmalıdır. Yüksək səviyyələr aşkarlanarsa, müalicəyə fasilə verilir və ya doza tənzimlənir.
• Rabdomioliz və əzələ toksikliyi: Kreatin fosfokinazın (CPK) artması, əzələ ağrısı, nadir hallarda böyrək zədəsi. Hər kursdan əvvəl və ilk 4 kursun 15-ci günündə CPK səviyyələri ölçülməlidir. Ciddi əzələ ağrısı və ya tünd sidik varsa, həkimə müraciət edilməlidir.
• Hamiləlik və reproduktiv potensial: Dölün zədələnməsi, anadangəlmə anomaliyalar. Qadın xəstələrdə müalicədən əvvəl hamiləlik testi aparılmalıdır. Ana südü ilə qidalandırma qadağandır: müalicə zamanı və son dozadan sonra ən azı 2 həftə ana südü verilməməlidir.
• Dərman qarşılıqlı təsirləri: Güclü CYP3A4 inhibitorları/induktorları, mədə turşusunu basdıran dərmanlar və warfarin ilə birlikdə istifadədə ehtiyatlı olmaq lazımdır 
• Pediatrik və geriatrik xəstələr: Uşaqlarda təhlükəsizlik və təsirlilik məlumatı yoxdur. 65 yaşdan yuxarı xəstələrdə xüsusi doza tənzimlənməsi lazım olmasa da, yaxından izləmə tövsiyə olunur.

Əlavə təsirlər

Avmapki Fakzynja Co-Pack (avutometinib + defactinib) dərmanının əlavə təsirləri klinik tədqiqatlarda müşahidə olunan tapıntılara əsaslanır və həm geniş yayılmış, həm də ciddi reaksiyaları əhatə edir. Bu kombinasiya müalicəsinin mühüm əlavə təsirləri və tezlikləri aşağıda ümumiləşdirilib:

• Kreatin fosfokinazın (CPK) artması 82%
• Ürəkbulanma 74%
• Yorğunluq 72%
• Səpgi 72%
• Əzələ-skelet sistemi ağrıları 68%
• İshal 68%
• Ödem 67%
• AST-nin (qaraciyər fermenti) artması 70%
• ALT artması 58%
• Bilirubinin yüksəlməsi 48%
• Triqliserid artması 46%
• Hemoqlobinin azalması 65%
• Limfosit sayının azalması 40%
• Görmə pozğunluqları 35–37%
• Qusma 49%
• Qəbizlik 30%
• Ağız iltihabı (stomatit) 35%
• Qaşınma (pruritus) 32%
• Dəri quruluğu 30%
• Akneiform dermatit 3%
• Klinik izləmə tövsiyəsi
• Göz müayinəsi: Müntəzəm aralıqlarla
• Qaraciyər funksiyası testləri: Hər kursdan əvvəl və 1-ci ayın 15-ci günündə
• Əzələ fermentləri (CPK): Hər kursdan əvvəl və 1-ci ayın 15-ci günündə
• Dəri və dəri örtüyü yoxlanmalı, xüsusilə ilk 2 ayda yaxından izlənməlidir