Avutometinib ve Defactinib (Avmapki Fakzynja Co-Pack ) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı
- FDA Onayı: Evet (İlk onay tarihi: 8 Mayıs 2025)
- Ticari Adı: Avmapki Fakzynja Co-Pack
- Etken Madde: Avutometinib ve Defactinib
- Uygulama Şekli: Oral kapsül, tablet
- Sınıfı: MEK inhibitörü, FAK inhibitörü
- Kategori: Kemoterapötik antineoplastik,hedefe yönelik ilaç
- Üretici: Verastem Oncology
- Türkiye Dağılımı: Henüz Türkiyede ruhsatlı değildir.
- Onaylı Olduğu Kanserler: KRAS mutasyonu taşıyan tekrarlayan düşük dereceli seröz over kanseri olan, daha önce sistemik tedavi almış yetişkin hastalar.
Avmapki Fakzynja Co-Pack Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Avmapki Fakzynja Co-Pack, KRAS mutasyonuna sahip, tekrarlayan düşük dereceli seröz over kanseri olan ve daha önce sistemik tedavi almış yetişkin kadın hastaların tedavisinde kullanılan, FDA onaylı bir ağızdan alınan kombine tedavidir. İki farklı ilaç içerir:
- Avutometinib (MEK inhibitörü)
- Defactinib (FAK inhibitörü)
Bu ilaçlar birlikte paketlenmiş ve senkronize olarak kullanılan hedefe yönelik tedavi ajanlarıdır.
Etki Mekanizması Nasıldır?
Avutometinib:
- Hücre içi MAPK (RAS/RAF/MEK/ERK) sinyal yolunun önemli bir bileşeni olan MEK1/2 enzimlerini inhibe eder.
- MEK inhibisyonu, KRAS mutasyonuyla aktive olan sinyal iletimini keserek tümör hücrelerinin çoğalmasını durdurur.
- Aynı zamanda, MEK’in baskılanması FAK aktivitesinde dolaylı artışa neden olur; bu durum kombinasyon tedavisi için sinerjik bir zemin oluşturur.
Defactinib:
- Fokal Adezyon Kinaz (FAK) ve Pyk2 adlı iki tirozin kinaz enzimini inhibe eder.
- FAK, hücrelerin bağlanma, hareket etme, hayatta kalma ve bağışıklık sisteminden kaçma süreçlerinde rol oynar.
- Defactinib, FAK yolunu bloke ederek tümör hücrelerinin mikrosistemle olan etkileşimini ve metastaz potansiyelini azaltır.
Avutometinib ve defactinib birlikte kullanıldığında, tümör hücresinin hem içsel büyüme sinyalleri hem de mikroçevresel destek sistemleri hedef alınır. Bu çift yönlü baskı, tedaviye direnç gelişimini azaltabilir ve tedavi etkinliğini artırabilir.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
8 Mayıs 2025: FDA, Avmapki Fakzynja Co-Pack (avutometinib kapsülleri / defactinib tabletleri) kombinasyonuna, KRAS mutasyonu taşıyan tekrarlayan düşük dereceli seröz over kanseri tedavisi için hızlandırılmış onay verdi.
30 Aralık 2024: Verastem Oncology, KRAS mutasyonlu tekrarlayan düşük dereceli seröz over kanseri tedavisinde avutometinib ile defactinib kombinasyonu için yaptığı yeni ilaç başvurusunun, FDA tarafından kabul edildiğini ve öncelikli inceleme statüsünde değerlendirileceğini duyurdu.
31 Ekim 2024: Verastem Oncology, KRAS mutasyonlu tekrarlayan düşük dereceli seröz over kanseri tedavisi amacıyla avutometinib ve defactinib kombinasyonu için FDA'ya yapılan kademeli yeni ilaç başvurusunu tamamladığını açıkladı.
24 Mayıs 2024: Verastem Oncology, avutometinib ve defactinib kombinasyon tedavisi için FDA’dan hızlandırılmış onay almak amacıyla kademeli başvuru sürecini başlattığını duyurdu. Bu başvuru, KRAS mutasyonlu tekrarlayan düşük dereceli seröz over kanserli yetişkin hastaları kapsamaktadır.
5 Mart 2024: Verastem Oncology, KRAS mutasyonu taşıyan tekrarlayan düşük dereceli seröz over kanseri tedavisinde avutometinib’in tek başına veya defactinib ile kombinasyon halinde kullanımı için FDA’dan Yetim İlaç (Orphan Drug) statüsü aldığını açıkladı.
Türkiye Ruhsatı
Türkiye'de henüz resmi olarak ruhsatlandırılmamıştır. Sağlık Bakanlığı'nın özel izin prosedürleri kapsamında yurt dışından temin edilebilir. TİCK yurtdışı ilaç listesinde bulunmamaktadır.
Direnç Mekanizması
- Alternatif Sinyal Yollarının Aktivasyonu (Bypass Mekanizmaları): Avutometinib, RAS/RAF/MEK/ERK yolunu inhibe eder. Ancak kanser hücreleri bu baskıyı aşmak için; PI3K/AKT/mTOR gibi alternatif hücre büyüme ve hayatta kalma yolaklarını aktive edebilir. Bu durum, MEK inhibisyonuna rağmen hücrenin çoğalmaya devam etmesini sağlar.
- FAK İnhibisyonuna Karşı Mikrosistem Yanıtı: Defactinib ile hedeflenen FAK enzimi, tümörün bağ dokusuna tutunması, hareketi ve immün yanıttan kaçması ile ilişkilidir. Direnç şu şekilde gelişebilir; Tümör mikroçevresindeki stromal hücreler veya bağışıklık hücreleri, FAK dışı sinyalleri aktive ederek defactinib’in etkisini azaltabilir. TGF-β gibi sitokinler, tümörün FAK dışında yollarla invazivliğini sürdürebilir.
- KRAS Mutasyonlarının Evrimi: Tedavi sürecinde yeni KRAS alt mutasyonları (örneğin G12V'den Q61H'ye) gelişebilir. Bu varyantlar, MEK inhibitörlerine karşı farklı hassasiyet gösterebilir ve tedaviye direnç oluşturabilir.
- Hücresel Adaptasyon ve Fenotipik Değişim: Bazı kanser hücreleri tedavi baskısı altında: "Persister" hücreler olarak adlandırılan yavaş bölünen, tedaviye dirençli bir duruma geçebilir. Bu hücreler, tedavi sonrasında tekrar çoğalma kapasitesine sahiptir.
- İlaç Taşıyıcı Sistemlerin Modifikasyonu: Özellikle defactinib için P-glikoprotein (P-gp) gibi ilaç atıcı proteinlerin aşırı ekspresyonu, ilacın hücre içinde birikmesini engelleyerek etkinliğini azaltabilir.
Avutometinib (MEK inhibitörü)
Emilim
- Ağız yoluyla alındıktan sonra hızlı emilir.
- Aç karnına alındığında doruk plazma konsantrasyonuna (Tmax) yaklaşık 2 saatte ulaşır.
- Yüksek yağlı bir öğünle alındığında zirve konsantrasyonu %29 azalır ancak toplam emilim (AUC) anlamlı ölçüde değişmez.
Dağılım
- Dağılım hacmi: 25 L
- Plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksektir (%99)
Metabolizma
- Ağırlıklı olarak CYP3A4 enzimiyle ve kısmen enzimatik olmayan yollarla metabolize edilir.
Atılım
- Yarı ömrü (t½): yaklaşık 51 saat
- Tek doz sonrası: %52’si idrarla (sadece %3.2’si değişmemiş ilaç olarak), %39’u feçesle (yaklaşık %9.5’i değişmemiş) atılır.
Defactinib (FAK inhibitörü)
Emilim
- Ağız yoluyla alındıktan sonra doruk plazma konsantrasyonuna yaklaşık 4 saatte ulaşır (tok alındığında).
- Yüksek yağlı yemekle birlikte alındığında: AUC (toplam emilim) 2.7 kat, Cmax (zirve düzeyi) 1.9 kat artar.
Dağılım
- Dağılım hacmi: 1,560 L (yaygın dağılım)
- Plazma proteinlerine bağlanma: %90
Metabolizma
- CYP3A4 ve CYP2C9 enzimleri tarafından metabolize edilir.
- İki majör metabolit oluşur: M2 (inaktif), M4 (aktif, defactinib kadar etkili)
Atılım
- Yarı ömrü (t½): yaklaşık 9 saat
- Tek doz sonrası: %87’si feçesle (yaklaşık %52’si değişmemiş ilaç), %7.6’sı idrarla (yalnızca %0.8’i değişmemiş) atılır.
Doz Aralığı
- Avutometinib (Avmapkı): 3.2 mg, haftada 2 kez ağızdan (örneğin Pazartesi ve Perşembe), Her 4 haftalık döngünün ilk 3 haftasında (Bu doz, 0.8 mg'lık 4 kapsül olarak alınır ve yemekle birlikte alınmalıdır.)
- Defactinib (Fakzynja): 200 mg, günde 2 kez ağızdan. Her 4 haftalık döngünün ilk 3 haftasında (Bu doz, 200 mg’lık 1 tablet olarak sabah ve akşam alınır ve yemekle birlikte alınmalıdır.)
- Avutometinib; Eğer bir doz 24 saatten fazla gecikirse, atlanır ve bir sonraki doz zamanında alınır. Kusma olursa ek doz alınmaz.
- Defactinib; Eğer bir doz 6 saatten fazla gecikirse, atlanır. Kusma olursa ek doz alınmaz.
- Bu doz rejimi, hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite gelişene kadar sürdürülür.
İlaç etkileşimleri
- CYP3A4 İnhibitörleri (Güçlü ve Orta Düzeyde): Defactinib CYP3A4 enzimiyle metabolize edilir. Bu enzimlerin inhibitörleri defactinib düzeyini artırarak toksisite riskini yükseltebilir. Örnekler; Ketokonazol, Itrakonazol, Klaritromisin, Greyfurt
- CYP3A4 İndükleyicileri: CYP3A4 indükleyicileri, defactinib metabolizmasını artırarak ilaç düzeyini düşürür; bu da tedavi etkinliğini azaltabilir. Örnekler; Rifampin, Fenitoin, Karbamazepin, Sarı kantaron
- Warfarin (Kumadin): Fakzynja, warfarin metabolizmasını etkileyebilir ve kanama riskini artırabilir. Alternatif antikoagülanlar tercih edilmeli. Kullanılması gerekiyorsa INR düzeyleri sık izlenmelidir.
- Mide Asidi Baskılayıcılar: Defactinib’in mide asidine bağımlı çözünürlüğü vardır. Proton pompası inhibitörleri (PPI) ve H2 reseptör antagonistleri, emilimini azaltarak etkinliğini düşürebilir. PPI ve H2 blokerlerinden kaçınılmalı. Eğer kullanılması zorunluysa, antiasit defactinib’den 2 saat önce veya 2 saat sonra verilmelidir.
- Diğer Etkileşim Uyarıları: P-glikoprotein (P-gp) taşıyıcıları: Her iki bileşen P-gp substratıdır. Güçlü inhibitörler (örneğin verapamil) teorik olarak plazma düzeylerini etkileyebilir.
- UGT1A1 İnhibitörleri: Defactinib, bilirubin metabolizmasında rol oynayan bu enzimi baskılayabilir ve hiperbilirubinemi riskini artırabilir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Göz (Oküler) Toksisiteler: Görme bozuklukları, retina dekolmanı, vitreoretinal hastalıklar. Tedavi öncesinde ve tedavi süresince düzenli göz muayeneleri yapılmalıdır (başlangıçta, 2. kürden önce, sonra her 3 kürde bir). Görme bulanıklığı, ışık hassasiyeti, “uçuşan cisimler” gibi belirtiler ciddiye alınmalıdır. Gerekirse ilaç geçici olarak kesilmeli veya dozu azaltılmalıdır.
- Cilt Toksisiteleri:Döküntü, akneiform dermatit, fotosensitivite, ciddi deri reaksiyonları. Tedaviye topikal kortikosteroid ve oral antibiyotik profilaksisi ile başlanmalıdır. Güneşten korunma (SPF ≥ 30 güneş kremi, koruyucu giysi) önerilir. Ciddi vakalarda doz azaltımı veya kalıcı ilaç kesilmesi gerekebilir.
- Karaciğer Toksisitesi (Hepatotoksisite): AST, ALT ve bilirubin düzeylerinde yükselme. Her kür öncesi ve özellikle ilk 4 kürde 15. günlerde karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Yüksek düzeyler görülürse tedaviye ara verilir veya doz ayarlaması yapılır.
- Rabdomiyoliz ve Kas Toksisitesi: Kreatin fosfokinaz (CPK) artışı, kas ağrısı, nadiren böbrek hasarı. Her kür öncesi ve ilk 4 kürde 15. günde CPK düzeyleri ölçülmelidir. Ciddi kas ağrısı veya koyu renkli idrar varsa hekime başvurulmalıdır.
- Gebelik ve Üreme Potansiyeli: Fetal zarar, doğumsal anomaliler. Kadın hastalara tedavi öncesi gebelik testi yapılmalıdır. Emzirme yasaktır: Tedavi süresince ve son dozdan sonra en az 2 hafta emzirilmemelidir.
- İlaç Etkileşimleri: Güçlü CYP3A4 inhibitör/indükleyiciler, mide asidi baskılayıcılar ve warfarin ile birlikte kullanıma dikkat edilmelidir
- Pediatrik ve Geriatrik Hastalar: Çocuklarda güvenlik ve etkinlik verisi bulunmamaktadır. 65 yaş üstü hastalarda özel doz ayarlamasına gerek duyulmasa da yakın takip önerilir.
Yan Etkiler
Avmapki Fakzynja Co-Pack (avutometinib + defactinib) ilacının yan etkileri, klinik çalışmalarda gözlemlenen bulgulara dayanır ve hem yaygın hem de ciddi reaksiyonları kapsar. Aşağıda, bu kombinasyon tedavisine ait önemli yan etkiler ve görülme sıklıkları özetlenmiştir:
- Kreatin fosfokinaz (CPK) artışı %82
- Bulantı %74
- Yorgunluk (fatigue) %72
- Döküntü %72
- Kas-iskelet sistemi ağrıları %68
- İshal %68
- Ödem %67
- AST (karaciğer enzimi) artışı %70
- ALT artışı %58
- Bilirubin yüksekliği %48
- Trigliserid artışı %46
- Hemoglobin düşüklüğü %65
- Lenfosit sayısında azalma %40
- Görme bozuklukları %35–37
- Kusma %49
- Kabızlık%30
- Ağız iltihabı (stomatit) %35
- Kaşıntı (pruritus) %32
- Kuru cilt %30
- Akneiform dermatit %3
- Klinik Takip Önerisi
- Göz muayenesi: Düzenli aralıklarla
- Karaciğer fonksiyon testleri: Her kür öncesi ve 1. ayda gün 15’te
- Kas enzimleri (CPK): Her kür öncesi ve 1. ayda gün 15’te
- Deri ve cilt kontrolü, özellikle ilk 2 ayda yakından izlenmeli
