Ce sunt avutometinib și defactinib (Avmapki Fakzynja Co-Pack)? Aprobarea FDA și autorizarea în Turcia

• Aprobare FDA: Da (Data primei aprobări: 8 mai 2025)
• Denumire comercială: Avmapki Fakzynja Co-Pack
• Substanțe active: Avutometinib și defactinib
• Mod de administrare: Capsulă, comprimat, administrare orală
• Clasă: Inhibitor MEK, inhibitor FAK
• Categorie: Antineoplazic chimioterapic, medicament țintit
• Producător: Verastem Oncology
• Disponibilitate în Turcia: Încă nu este autorizat în Turcia.
• Cancere pentru care este aprobat: Pacienți adulți cu cancer ovarian seros de grad scăzut, recidivat, cu mutație KRAS, care au primit anterior tratament sistemic.

Ce este Avmapki Fakzynja Co-Pack? Care este mecanismul său de acțiune?

Avmapki Fakzynja Co-Pack este un tratament combinat oral, aprobat de FDA, utilizat la paciente adulte cu cancer ovarian seros de grad scăzut, recidivat, cu mutație KRAS, care au primit anterior tratament sistemic. Conține două medicamente diferite:

• Avutometinib (inhibitor MEK)
• Defactinib (inhibitor FAK)

Aceste medicamente sunt agenți terapeutici țintiți, ambalați împreună și utilizați sincronizat.

Care este mecanismul de acțiune?

Avutometinib:

• Inhibă enzimele MEK1/2, componente importante ale căii intracelulare de semnalizare MAPK (RAS/RAF/MEK/ERK).
• Inhibarea MEK întrerupe transmiterea semnalelor activate de mutația KRAS, oprind proliferarea celulelor tumorale.
• În același timp, suprimarea MEK provoacă o creștere indirectă a activității FAK; această situație creează o bază sinergică pentru tratamentul combinat.

Defactinib:

• Inhibă două enzime tirozin-kinazice: kinaza de adeziune focală (FAK) și Pyk2.
• FAK participă la procesele de adeziune, mișcare, supraviețuire și evitare a sistemului imunitar de către celule.
• Blocând calea FAK, defactinib reduce interacțiunea celulelor tumorale cu microsistemul și potențialul lor metastatic.

Când avutometinib și defactinib sunt utilizate împreună, sunt țintite atât semnalele interne de creștere ale celulei tumorale, cât și sistemele de sprijin din micromediu. Această inhibare bidirecțională poate reduce dezvoltarea rezistenței și poate crește eficacitatea tratamentului.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

8 mai 2025: FDA a acordat aprobare accelerată combinației Avmapki Fakzynja Co-Pack (capsule de avutometinib / comprimate de defactinib) pentru tratamentul cancerului ovarian seros de grad scăzut, recidivat, cu mutație KRAS.

30 decembrie 2024: Verastem Oncology a anunțat că cererea sa de autorizare a unui medicament nou pentru combinația avutometinib–defactinib în cancerul ovarian seros de grad scăzut, recidivat, cu mutație KRAS, a fost acceptată de FDA și urma să fie evaluată prioritar.

31 octombrie 2024: Verastem Oncology a anunțat finalizarea cererii de autorizare depuse etapizat la FDA pentru combinația avutometinib–defactinib în tratamentul cancerului ovarian seros de grad scăzut, recidivat, cu mutație KRAS.

24 mai 2024: Verastem Oncology a anunțat începerea depunerii etapizate a cererii pentru obținerea aprobării accelerate de la FDA pentru combinația avutometinib–defactinib. Cererea vizează pacienți adulți cu cancer ovarian seros de grad scăzut, recidivat, cu mutație KRAS.

5 martie 2024: Verastem Oncology a anunțat că a primit de la FDA statutul de medicament orfan (Orphan Drug) pentru utilizarea avutometinibului singur sau în combinație cu defactinib în cancerul ovarian seros de grad scăzut, recidivat, cu mutație KRAS.

Autorizarea în Turcia

Încă nu este autorizat oficial în Turcia. Poate fi obținut din străinătate prin procedurile de autorizare specială ale Ministerului Sănătății din Turcia. Nu se află pe lista TİCK a medicamentelor din străinătate.

Mecanisme de rezistență

• Activarea unor căi alternative de semnalizare (mecanisme de bypass): Avutometinib inhibă calea RAS/RAF/MEK/ERK. Pentru a depăși această inhibare, celulele canceroase pot însă activa căi alternative de creștere și supraviețuire celulară, precum PI3K/AKT/mTOR. Aceasta permite continuarea proliferării în pofida inhibării MEK.
• Răspunsul microsistemului la inhibarea FAK: Enzima FAK, țintită de defactinib, este asociată cu adeziunea tumorii la țesutul conjunctiv, mișcarea și evitarea răspunsului imun. Rezistența poate apărea astfel: celulele stromale sau imune din micromediul tumoral pot activa semnale independente de FAK, reducând efectul defactinibului. Citokine precum TGF-β pot menține invazivitatea tumorii prin căi diferite de FAK.
• Evoluția mutațiilor KRAS: În cursul tratamentului pot apărea noi submutații KRAS (de exemplu, de la G12V la Q61H). Aceste variante pot avea sensibilități diferite la inhibitorii MEK și pot genera rezistență la tratament.
• Adaptare celulară și schimbare fenotipică: Sub presiunea tratamentului, unele celule canceroase pot trece într-o stare cu diviziune lentă și rezistentă la tratament, fiind numite celule „persister”. Aceste celule își păstrează capacitatea de a prolifera din nou după tratament.
•  Modificarea sistemelor de transport al medicamentelor: În special pentru defactinib, supraexpresia proteinelor de eflux, precum glicoproteina P (P-gp), poate împiedica acumularea intracelulară a medicamentului, reducându-i eficacitatea.

Avutometinib (inhibitor MEK)

Absorbție

• Se absoarbe rapid după administrare orală.
• Administrat pe nemâncate, atinge concentrația plasmatică maximă (Tmax) în aproximativ 2 ore.
• La administrarea cu o masă bogată în grăsimi, concentrația maximă scade cu 29%, dar absorbția totală (AUC) nu se modifică semnificativ.

Distribuție

• Volum de distribuție: 25 L
• Legarea de proteinele plasmatice este ridicată (99%)

Metabolizare

• Este metabolizat în principal prin enzima CYP3A4 și parțial pe căi neenzimatice.

Eliminare

• Timp de înjumătățire (t½): aproximativ 51 de ore
• După o doză unică: 52% se elimină prin urină (doar 3,2% sub formă de medicament nemodificat), iar 39% prin fecale (aproximativ 9,5% nemodificat).

Defactinib (inhibitor FAK)

Absorbție

• După administrare orală, atinge concentrația plasmatică maximă în aproximativ 4 ore (administrat după masă).
• La administrarea cu o masă bogată în grăsimi: AUC (absorbția totală) crește de 2,7 ori, iar Cmax (concentrația maximă) de 1,9 ori.

Distribuție

• Volum de distribuție: 1,560 L (distribuție extinsă)
• Legare de proteinele plasmatice: 90%

Metabolizare

• Este metabolizat de enzimele CYP3A4 și CYP2C9.
• Se formează doi metaboliți principali: M2 (inactiv), M4 (activ, la fel de eficient ca defactinibul)

Eliminare

• Timp de înjumătățire (t½): aproximativ 9 ore
• După o doză unică: 87% se elimină prin fecale (aproximativ 52% ca medicament nemodificat), iar 7,6% prin urină (doar 0,8% nemodificat).

Schema de dozare

• Avutometinib (Avmapkı): 3,2 mg oral, de 2 ori pe săptămână (de exemplu, luni și joi), în primele 3 săptămâni ale fiecărui ciclu de 4 săptămâni (doza se administrează sub forma a 4 capsule de 0,8 mg și trebuie luată cu alimente).
• Defactinib (Fakzynja): 200 mg oral, de 2 ori pe zi, în primele 3 săptămâni ale fiecărui ciclu de 4 săptămâni (doza se administrează sub forma a 1 comprimat de 200 mg dimineața și seara și trebuie luată cu alimente).
• Avutometinib: dacă o doză întârzie cu mai mult de 24 de ore, se omite, iar următoarea doză se ia la momentul programat. În caz de vărsături, nu se ia o doză suplimentară.
• Defactinib: dacă o doză întârzie cu mai mult de 6 ore, se omite. În caz de vărsături, nu se ia o doză suplimentară.
• Această schemă se continuă până la progresia bolii sau apariția unei toxicități inacceptabile.

Interacțiuni medicamentoase

• CYP3A4 inhibitori (puternici și moderați): Defactinib este metabolizat de enzima CYP3A4. Inhibitorii acestor enzime pot crește concentrația defactinibului și riscul de toxicitate. Exemple: ketoconazol, itraconazol, claritromicină, grepfrut
• Inductori CYP3A4: Inductorii CYP3A4 cresc metabolizarea defactinibului, reducând concentrația medicamentului și putând diminua eficacitatea tratamentului. Exemple: rifampicină, fenitoină, carbamazepină, sunătoare
• Warfarină (Kumadin): Fakzynja poate influența metabolizarea warfarinei și poate crește riscul de sângerare. Trebuie preferate anticoagulante alternative. Dacă utilizarea sa este necesară, valorile INR trebuie monitorizate frecvent.
• Medicamente care suprimă aciditatea gastrică: Solubilitatea defactinibului depinde de aciditatea gastrică. Inhibitorii pompei de protoni (PPI) și antagoniștii receptorilor H2 îi pot reduce absorbția și eficacitatea. PPI și blocantele H2 trebuie evitate. Dacă utilizarea este obligatorie, antiacidul trebuie administrat cu 2 ore înainte sau cu 2 ore după defactinib.
• Alte avertismente privind interacțiunile: Transportorii glicoproteinei P (P-gp): ambele componente sunt substraturi P-gp. Inhibitorii puternici (de exemplu, verapamilul) pot influența teoretic concentrațiile plasmatice.
• Inhibitori UGT1A1: Defactinib poate inhiba această enzimă implicată în metabolizarea bilirubinei, crescând riscul de hiperbilirubinemie.

Situații care necesită atenție

• Toxicități oculare: Tulburări de vedere, dezlipire de retină, boli vitreoretiniene. Sunt necesare examinări oftalmologice regulate înainte și pe parcursul tratamentului (inițial, înainte de cura 2, apoi la fiecare 3 cure). Simptome precum vedere încețoșată, sensibilitate la lumină sau „musculițe zburătoare” trebuie luate în serios. La nevoie, medicamentul se întrerupe temporar sau se reduce doza.
• Toxicități cutanate: Erupție cutanată, dermatită acneiformă, fotosensibilitate, reacții cutanate grave. Tratamentul trebuie început cu profilaxie prin corticosteroizi topici și antibiotic oral. Se recomandă protecție solară (cremă cu SPF ≥ 30, îmbrăcăminte protectoare). În cazurile grave poate fi necesară reducerea dozei sau oprirea definitivă a medicamentului.
• Toxicitate hepatică (hepatotoxicitate): Creșterea AST, ALT și bilirubinei. Testele funcției hepatice trebuie efectuate înaintea fiecărei cure și în ziua 15, în special în primele 4 cure. Dacă apar valori crescute, se întrerupe temporar tratamentul sau se ajustează doza.
• Rabdomioliză și toxicitate musculară: Creșterea creatinfosfokinazei (CPK), dureri musculare, rareori leziuni renale. CPK trebuie măsurată înaintea fiecărei cure și în ziua 15 a primelor 4 cure. Dacă există dureri musculare severe sau urină închisă la culoare, trebuie consultat medicul.
• Sarcină și potențial reproductiv: Afectare fetală, anomalii congenitale. Pacientele trebuie să facă un test de sarcină înainte de tratament. Alăptarea este interzisă: nu se alăptează în timpul tratamentului și cel puțin 2 săptămâni după ultima doză.
• Interacțiuni medicamentoase: Este necesară prudență la utilizarea împreună cu inhibitori/inductori puternici CYP3A4, medicamente care suprimă aciditatea gastrică și warfarină 
• Pacienți pediatrici și geriatrici: Nu există date privind siguranța și eficacitatea la copii. Deși nu este necesară o ajustare specială a dozei la pacienții peste 65 de ani, se recomandă monitorizare atentă.

Efecte adverse

Efectele adverse ale Avmapki Fakzynja Co-Pack (avutometinib + defactinib) se bazează pe observațiile din studiile clinice și includ atât reacții frecvente, cât și grave. Mai jos sunt rezumate principalele efecte adverse ale combinației și frecvențele lor:

• Creșterea creatinfosfokinazei (CPK) 82%
• Greață 74%
• Oboseală (fatigue) 72%
• Erupție cutanată 72%
• Dureri musculoscheletice 68%
• Diaree 68%
• Edem 67%
• Creșterea AST (enzimă hepatică) 70%
• Creșterea ALT 58%
• Bilirubină crescută 48%
• Creșterea trigliceridelor 46%
• Hemoglobină scăzută 65%
• Scăderea numărului de limfocite 40%
• Tulburări de vedere 35–37%
• Vărsături 49%
• Constipație 30%
• Inflamație a gurii (stomatită) 35%
• Mâncărime (prurit) 32%
• Piele uscată 30%
• Dermatită acneiformă 3%
• Recomandări de monitorizare clinică
• Examinare oftalmologică: la intervale regulate
• Teste ale funcției hepatice: înaintea fiecărei cure și în ziua 15 din luna 1.
• Enzime musculare (CPK): înaintea fiecărei cure și în ziua 15 din luna 1.
• Controlul pielii, cu monitorizare atentă în special în primele 2 luni