ما التوقيع الجيني؟ هل يمكن استخدامه للتنبؤ بالاستجابة لعلاج السرطان؟

ما التوقيع الجيني؟

التوقيع الجيني مزيج من مستويات التعبير عن مجموعة من الجينات، يُستخدم للتنبؤ بوجود مرض معين أو مساره أو استجابته للعلاج. وفي سياق بيولوجيا السرطان، يُستخدم لتحديد الخصائص الجزيئية للورم والتنبؤ بإنذار المرض، أي مساره، أو الاستجابة للعلاج. وتعكس هذه التوقيعات البنية الوراثية للورم وسلوك الخلايا السرطانية، فتتيح فهم طبيعة المرض بصورة أفضل وتطوير استراتيجيات علاجية شخصية. ويمكن أيضًا النظر إليها بوصفها مرحلة أعلى من الاختبارات الجينية للسرطان، أو تحليلًا للبيانات الوراثية بخوارزميات الذكاء الاصطناعي.

• إنذاري: يتعلق المفهوم الإنذاري بالتنبؤ بالمسار المستقبلي للمرض، وخصوصًا تقدمه أو خطر عودته أو احتمال البقاء الإجمالي للمريض. فعلى سبيل المثال، يُعد استخدام توقيع جيني للتنبؤ ببقاء مرضى السرطان على المدى الطويل تطبيقًا إنذاريًا.
• تنبؤي: يتعلق المفهوم التنبؤي بتوقع الاستجابة لعلاج أو دواء معين. ويُستخدم لاستباق ما إذا كان المريض سيستجيب جيدًا أو بصورة سيئة لعلاج معين. فعلى سبيل المثال، يُعد تحديد توقيع جيني لكيفية استجابة مريض السرطان للعلاج المناعي نهجًا تنبؤيًا.

قياس التوقيع الجيني واختباره

يُقاس التوقيع الجيني عادة باستخدام تقنيات متقدمة للهندسة الوراثية والمعلوماتية الحيوية. وتشمل تحديد تسلسل RNA (RNA-Seq) وتحليل المصفوفات الدقيقة وتفاعل البوليميراز المتسلسل الكمي الآني (qRT-PCR). وتحدد هذه الطرق التوقيع الجيني بقياس مستويات التعبير عن جينات معينة. فعلى سبيل المثال، ينشئ RNA-Seq ملفات التعبير الجيني عبر تحديد تسلسل RNA المستخلص من عينات الورم وتحليله. ثم تُقيَّم هذه الملفات باستخدام التحليلات الإحصائية والخوارزميات، ويُنشأ نموذج لتوقيع جيني معين. وتُختبر هذه النماذج على عينات سريرية لتوفير معلومات عن إنذار المرض أو الاستجابة للعلاج.

السرطانات التي أُظهرت فيها القيمة الإنذارية والتنبؤية للتوقيع الجيني

في السنوات الأخيرة، أُظهرت القيمة الإنذارية والتنبؤية للتوقيع الجيني في أنواع مختلفة من السرطان. على سبيل المثال:

• سرطان الثدي: في سرطان الثدي، استُخدمت التوقيعات الجينية للتنبؤ بخطر عودة المرض والاستجابة للعلاج الهرموني.
• سرطان القولون: في سرطان القولون، يُستخدم التوقيع الجيني لتحديد مرحلة المرض والتنبؤ بالاستجابة للعلاج الكيميائي.
• سرطان الرئة: في سرطان الرئة، تُستخدم التوقيعات الجينية للتنبؤ بإنذار المرض والاستجابة للعلاجات الموجهة.
• سرطان المعدة: في سرطان المعدة، تُدرس التوقيعات الجينية للتنبؤ بالاستجابة للعلاج المناعي والكيميائي.

يمكن أدناه مشاهدة مخطط خريطة ذهنية يصور موضوع التوقيع الجيني وعلاج سرطان المعدة:

يمكن التنبؤ بالاستجابة لعلاج سرطان المعدة باستخدام التوقيع الجيني

أظهرت دراسة أن توقيعًا جينيًا مستخلصًا من خوارزمية تعلم آلي يتنبأ باحتمال استفادة مرضى سرطان المعدة من العلاج الكيميائي أو الأدوية الذكية أو العلاج المناعي، ونُشرت في فبراير 2022 في Nature Communications هذه المجلة العلمية، حيث عُرضت نتائج الدراسة.

قال المؤلف الرئيسي للدراسة تاي هيون هوانغ، من قسم الذكاء الاصطناعي والمعلوماتية بمركز مايو كلينك للسرطان: «لقد سررنا برؤية أن توقيعنا المؤلف من 32 جينًا لا يقدم معلومات إنذارية فحسب، بل يتنبأ أيضًا بما إذا كان المرضى سيستفيدون من العلاج الكيميائي والمناعي» كما قال.

وأضاف هوانغ: «خصوصًا بالنظر إلى أن تحديد مؤشرات حيوية موثوقة للاستجابة للعلاج المناعي لدى مرضى سرطان المعدة يمثل تحديًا في هذا المجال، فوجئنا بأن التوقيع الذي حددناه والمؤلف من 32 جينًا يستطيع التنبؤ باستجابة المريض للعلاج المناعي».

سرطان المعدة أحد الأسباب الرئيسية للوفيات المرتبطة بالسرطان عالميًا.

يُعالج معظم مرضى سرطان المعدة ضمن خططهم العلاجية بالكيميائي والأدوية الذكية وأحيانًا بالعلاج المناعي، لكن ليس جميع المرضى يستفيدون من هذه العلاجات. فعلى سبيل المثال، لا يحقق مزيج الفلوروبيريميدين والبلاتين، وهو العلاج الوقائي القياسي بعد الجراحة، سوى تحسن بنحو %9 في معدل البقاء على المدى الطويل.

استخدم الباحثون تحديد تسلسل الجينوم لبناء نموذج يتنبأ باحتمال استفادة المريض من العلاجات المتاحة.

يمكن أدناه مشاهدة سير عمل الدراسة الحالية:

شرح الصورة: أُدخلت ملفات الطفرات الجسدية في TCGA، أي أطلس جينوم السرطان، من 19 سرطانًا مختلفًا لدى 6681 مريضًا إلى NTriPath لتحديد مسارات الإشارات داخل الخلايا التي تغيرت خصوصًا في سرطان المعدة. وأُنشئت ملفات تعبير mRNA قائمة على المصفوفات الدقيقة لدى 567 مريضًا بسرطان المعدة وأُدخلت إلى NTriPath. ولتحديد الأنماط الفرعية الجزيئية، استُخدم التجميع غير الخاضع للإشراف، القائم على التعبير عن أهم 3 مسارات إشارات تشمل 32 جينًا عضوًا. واختُبرت القدرة الإنذارية والتنبؤية للأنماط الفرعية الجزيئية في أفواج مستقلة عديدة.

NTriPath لبناء هذا النموذج، طور هوانغ وفريقه خوارزمية تعلم آلي تدمج البيانات الوراثية لعدة آلاف من المرضى وطبقوها.

كما أوضح المؤلفون في مقالهم، من TCGA (The Cancer Genome Atlas = أطلس جينوم السرطان) من 19 نوعًا مختلفًا من السرطان لدى 6681 مريضًا، الطفرات الجسدية أُدخلت ملفاتها إلى NTriPath لتحديد المسارات المتغيرة تحديدًا في سرطان المعدة.

باستخدام عينات من 567 مريضًا بسرطان المعدة، أُنشئت ملفات تعبير mRNA قائمة على المصفوفات الدقيقة. وعولجت هذه الملفات وحُللت في نظام يُسمى NTriPath.

استندت عملية التحليل هذه إلى مستويات التعبير عن 32 جينًا في أهم ثلاثة مسارات بيولوجية خاصة بسرطان المعدة. ويشير تعبير «أهم ثلاثة مسارات» إلى ثلاث آليات بيولوجية رئيسية تؤدي دورًا حاسمًا في نشوء سرطان المعدة وتقدمه. وهذه المسارات هي:

• الاستجابة لتلف DNA،
• آلية إشارات TGF-ß،
• عمليات تكاثر الخلايا.

من بين 32 جينًا في هذه المسارات الثلاثة، تعكس خصائص سرطان المعدة، جينات مهمة مثل TP53 وBRCA1 وMSH6 وPARP1 وACTA2.

استنادًا إلى مستويات التعبير عن هذه الجينات الـ32، حُددت أنماط فرعية جزيئية مختلفة لمرضى سرطان المعدة. واختُبرت هذه الأنماط في مجموعات مرضى مستقلة متعددة، أي أفواج، وقُيمت من حيث خصائصها الإنذارية والتنبؤية، مثل مسار المرض والاستجابة للعلاج.

كانت هذه المجموعة قد حددت سابقًا خمسة أنماط فرعية جزيئية قائمة على النسخوم تتنبأ بمدة البقاء. وفي ذلك التقرير، كان للنوع الفرعي الالتهابي أفضل إنذار، وللنوع اللحمي المتوسط أسوأ إنذار، بينما أظهرت المجموعات الثلاث الأخرى نتائج متوسطة ومتداخلة. وقارن الفريق نظامي التصنيف، ووجد أن كل مجموعة من مجموعات الـ32 جينًا كانت ممثلة عادة في جميع الأنماط الفرعية الجزيئية الـ5.

يرى هوانغ أن التوقيع الجزيئي المؤلف من 32 جينًا لا يزال يحتاج إلى تحقق مستقبلي، لكنه قد يحدد في النهاية المرضى الذين سيستجيبون للعلاج الكيميائي والمناعي. «وبالمثل، سنتمكن من تحديد المرضى الذين لن يستفيدوا من العلاج الكيميائي والمناعي، وبذلك نستطيع حمايتهم من الآثار الجانبية المحتملة لهذين العلاجين» كما قال.

يدرس الباحثون أيضًا خوارزميات ذكاء اصطناعي تستخدم صور التشريح المرضي التشخيصية، وستساعد هذه الخوارزميات على تحديد المرضى المرجح استفادتهم من العلاج المناعي. كما يدرسون الآليات الجزيئية لمقاومة العلاج المناعي المستخلصة باستخدام أساليب التعلم الآلي والذكاء الاصطناعي المطورة.

*

شرح الصورة: أُنشئت صورة المقال بواسطة ChatGPT 4.0 باستخدام الأمر التالي: «ما التوقيع الجيني؟ هل يمكن استخدامه للتنبؤ بالاستجابة لعلاج السرطان؟»