Что такое генная сигнатура? Можно ли по ней прогнозировать ответ на лечение рака?

Что такое генная сигнатура?

Генная сигнатура — сочетание уровней экспрессии ряда генов, используемое для прогнозирования наличия заболевания, его течения или ответа на лечение. В биологии рака она помогает описать молекулярные характеристики опухоли, предсказать прогноз заболевания или ответ на терапию. Отражая генетическое устройство опухоли и поведение раковых клеток, сигнатуры позволяют лучше понимать болезнь и разрабатывать индивидуализированные стратегии лечения. Их можно рассматривать и как следующий уровень генетических тестов при раке или как анализ генетических данных алгоритмами искусственного интеллекта.

• Прогностический: Этот термин относится к прогнозированию будущего течения заболевания, прежде всего прогрессирования, риска рецидива или общей вероятности выживания. Например, применение генной сигнатуры для оценки долгосрочной выживаемости онкологических пациентов является прогностическим.
• Предиктивный: Этот термин относится к прогнозированию ответа на определенное лечение или препарат: он помогает предсказать, хорошо или плохо пациент ответит на терапию. Например, определение по генной сигнатуре ответа пациента с раком на иммунотерапию — предиктивный подход.

Измерение и исследование генной сигнатуры

Для измерения генной сигнатуры обычно используются передовые генно-инженерные и биоинформатические технологии: секвенирование РНК (RNA-Seq), микроматричный анализ и количественная полимеразная цепная реакция в реальном времени (qRT-PCR). Они определяют сигнатуру по уровням экспрессии генов. Например, RNA-Seq создает профили экспрессии путем секвенирования и анализа РНК из образцов опухоли. Затем статистический анализ и алгоритмы оценивают профили и формируют модель определенной генной сигнатуры. Проверка таких моделей на клинических образцах дает сведения о прогнозе заболевания или ответе на лечение.

Виды рака с показанной прогностической и предиктивной ценностью генных сигнатур

В последние годы такая ценность продемонстрирована при различных видах рака. Например:

• Рак молочной железы: Генные сигнатуры использовались для прогнозирования риска рецидива и ответа на гормональную терапию.
• Рак ободочной кишки: Генная сигнатура используется для определения стадии заболевания и прогнозирования ответа на химиотерапию.
• Рак легкого: Генные сигнатуры применяются для прогнозирования течения болезни и ответа на таргетную терапию.
• Рак желудка: Генные сигнатуры исследуются для прогнозирования ответа на иммунотерапию и химиотерапию.

Ниже представлена интеллект-карта, иллюстрирующая тему генной сигнатуры и лечения рака желудка:

Генная сигнатура может прогнозировать ответ на лечение рака желудка

Генная сигнатура, полученная алгоритмом машинного обучения, прогнозирует вероятность пользы химиотерапии, таргетных препаратов или иммунотерапии при раке желудка — это показало исследование, опубликованное в феврале 2022 года в Nature Communications.

Ведущий автор Tae Hyun Hwang из подразделения искусственного интеллекта и информатики Онкологического центра Mayo Clinic говорит: «Мы рады, что наша сигнатура из 32 генов дает не только прогностическую информацию, но и позволяет предсказать, получат ли пациенты пользу от химиотерапии и иммунотерапии».

Hwang добавляет: «Особенно нас удивило, что выявленная сигнатура из 32 генов может прогнозировать ответ на иммунотерапию, учитывая, насколько трудно найти надежные биомаркеры такого ответа при раке желудка».

Рак желудка — одна из ведущих причин смерти от онкологических заболеваний в мире.

Большинство пациентов с раком желудка в рамках плана лечения получают химиотерапию, таргетные препараты, а иногда иммунотерапию, но пользу получают не все. Например, стандартная послеоперационная профилактическая комбинация фторпиримидина с платиной улучшает долгосрочную выживаемость лишь примерно на 9%.

Исследователи использовали геномное секвенирование для создания модели, прогнозирующей вероятность пользы доступного лечения.

Ниже представлена схема рабочего процесса исследования:

Описание изображения: Профили соматических мутаций 6681 пациента с 19 видами рака из TCGA (Атласа ракового генома) ввели в NTriPath для определения внутриклеточных сигнальных путей, измененных именно при раке желудка. Создали микроматричные профили экспрессии мРНК 567 пациентов с раком желудка и ввели их в NTriPath. Для выделения молекулярных подтипов использовали неконтролируемую кластеризацию по экспрессии 32 генов, участвующих в 3 важнейших сигнальных путях. Прогностическую и предиктивную способность подтипов проверили на нескольких независимых когортах.

NTriPath — модель, для создания которой Hwang и коллеги разработали и применили алгоритм машинного обучения, объединяющий генетические данные нескольких тысяч пациентов.

Как авторы объясняют в статье, из TCGA (The Cancer Genome Atlas — Атласа ракового генома) у 6681 пациента с 19 видами рака профили соматических мутаций ввели в NTriPath, чтобы выявить пути, специфически измененные при раке желудка.

По образцам 567 пациентов с раком желудка создали микроматричные профили экспрессии мРНК. Их обработали и проанализировали в системе NTriPath.

В анализе использовали уровни экспрессии 32 генов, участвующих в трех важнейших для рака желудка биологических путях. Эти «три важнейших пути» — основные механизмы, играющие ключевую роль в развитии и прогрессировании рака желудка:

• Ответ на повреждение ДНК,
• Сигнализация TGF-ß,
• Процессы роста и деления клеток (пролиферации).

Среди 32 генов этих трех путей, отражающих особенности рака желудка, — TP53, BRCA1, MSH6, PARP1 и ACTA2.

По уровням экспрессии этих 32 генов определили молекулярные подтипы рака желудка. Их проверили в нескольких независимых группах пациентов (когортах), оценивая прогностические и предиктивные свойства, в том числе течение заболевания и ответ на лечение.

Ранее эта группа определила пять молекулярных подтипов на основе транскриптома, прогнозирующих выживаемость. В том исследовании воспалительная подгруппа имела лучший прогноз, мезенхимальная — худший, а остальные три занимали промежуточное положение и перекрывались друг с другом. Сравнив две схемы классификации, команда обнаружила, что каждая группа сигнатуры из 32 генов обычно представлена во всех 5 молекулярных подтипах.

Hwang отмечает, что молекулярная сигнатура из 32 генов еще нуждается в проспективной валидации, но считает, что в конечном итоге она поможет выявлять пациентов, отвечающих на химиотерапию и иммунотерапию. Он говорит: «Аналогично мы сможем выявлять тех, кто не получит пользы от химиотерапии и иммунотерапии, и тем самым защищать их от возможных побочных эффектов».

Исследователи также работают над алгоритмами искусственного интеллекта, использующими диагностические гистопатологические изображения, чтобы выявлять пациентов, которым иммунотерапия, вероятно, поможет. Кроме того, они изучают молекулярные механизмы устойчивости к иммунотерапии, выявленные разработанными методами машинного обучения и искусственного интеллекта.

*

Описание изображения: изображение к статье создано ChatGPT 4.0 по следующему запросу: «Что такое генная сигнатура? Можно ли по ней прогнозировать ответ на лечение рака?»