Was ist eine Gensignatur? Kann sie das Ansprechen auf eine Krebstherapie vorhersagen?

Was ist eine Gensignatur?

Eine Gensignatur kombiniert die Expressionsniveaus mehrerer Gene, um das Vorliegen einer Erkrankung, ihren Verlauf oder das Therapieansprechen vorherzusagen. In der Krebsbiologie dient sie dazu, die molekularen Eigenschaften eines Tumors zu beschreiben und seine Prognose oder sein Ansprechen auf eine Behandlung einzuschätzen. Sie spiegelt die genetischen Eigenschaften und das Verhalten der Krebszellen wider und hilft so, die Erkrankung besser zu verstehen und personalisierte Strategien zu entwickeln. Man kann sie auch als eine weiterführende Form genetischer Krebstests oder als Analyse genetischer Daten mit KI-Algorithmen betrachten.

• Prognostisch: Prognostisch bedeutet, den künftigen Verlauf einer Erkrankung vorherzusagen, insbesondere ihr Fortschreiten, das Rückfallrisiko oder die Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit. Eine Gensignatur zur Vorhersage des langfristigen Überlebens von Krebspatienten ist beispielsweise eine prognostische Anwendung.
• Prädiktiv: Prädiktiv bezieht sich auf die Vorhersage des Ansprechens auf eine bestimmte Therapie oder ein Medikament. Damit wird eingeschätzt, ob ein Patient gut oder schlecht auf eine Behandlung reagieren wird. Eine Gensignatur, die das Ansprechen auf eine Immuntherapie vorhersagt, ist beispielsweise ein prädiktiver Ansatz.

Messung und Untersuchung einer Gensignatur

Gensignaturen werden meist mit modernen gentechnischen und bioinformatischen Verfahren bestimmt, etwa RNA-Sequenzierung (RNA-Seq), Microarray-Analysen und quantitativer Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion (qRT-PCR). Diese Methoden messen die Expressionsniveaus bestimmter Gene. RNA-Seq erstellt beispielsweise durch Sequenzierung und Analyse von RNA aus Tumorproben Genexpressionsprofile. Sie werden anschließend mit statistischen Verfahren und Algorithmen ausgewertet, um ein Gensignaturmodell zu entwickeln. Solche Modelle werden an klinischen Proben getestet und liefern Informationen über Prognose oder Therapieansprechen.

Krebsarten mit nachgewiesenem prognostischem und prädiktivem Wert von Gensignaturen

In den letzten Jahren wurde dieser Wert bei verschiedenen Krebsarten gezeigt. Beispiele sind:

• Brustkrebs: Gensignaturen wurden bei Brustkrebs eingesetzt, um Rückfallrisiko und Ansprechen auf eine Hormontherapie vorherzusagen.
• Dickdarmkrebs: Bei Dickdarmkrebs werden Gensignaturen zur Bestimmung des Erkrankungsstadiums und zur Vorhersage des Ansprechens auf eine Chemotherapie genutzt.
• Lungenkrebs: Bei Lungenkrebs dienen sie zur Einschätzung der Prognose und des Ansprechens auf zielgerichtete Therapien.
• Magenkrebs: Bei Magenkrebs wird untersucht, ob Gensignaturen das Ansprechen auf Immun- und Chemotherapie vorhersagen können.

Die folgende Mindmap veranschaulicht Gensignaturen und die Behandlung von Magenkrebs:

Eine Gensignatur kann das Therapieansprechen bei Magenkrebs vorhersagen

Eine Gensignatur aus einem Algorithmus des maschinellen Lernens sagte voraus, ob Magenkrebspatienten von Chemotherapie, zielgerichteten Medikamenten oder Immuntherapie profitieren können. Dies zeigte eine im Februar 2022 in Nature Communications veröffentlichte wissenschaftliche Untersuchung.

Der Hauptautor Tae Hyun Hwang aus dem Bereich Künstliche Intelligenz und Informatik am Mayo Clinic Cancer Center erklärt: „Wir haben uns gefreut, dass unsere Signatur aus 32 Genen nicht nur prognostische Informationen liefert, sondern auch vorhersagt, ob Patienten von Chemo- und Immuntherapie profitieren können.“

Hwang ergänzt: „Besonders überrascht hat uns, dass unsere Signatur aus 32 Genen das Ansprechen auf Immuntherapie vorhersagen konnte. Denn verlässliche Biomarker dafür bei Magenkrebs zu finden, ist eine große Herausforderung.“

Magenkrebs gehört weltweit zu den häufigsten Ursachen krebsbedingter Todesfälle.

Die meisten Magenkrebspatienten erhalten im Rahmen ihrer Behandlung Chemotherapie, zielgerichtete Medikamente und manchmal Immuntherapie. Doch nicht alle profitieren davon. Beispielsweise verbessert die nach der Operation übliche adjuvante Kombination aus Fluoropyrimidin und Platin das langfristige Überleben nur um etwa 9%.

Die Forschenden nutzten genomische Sequenzierung, um ein Modell zur Vorhersage des möglichen Nutzens bestehender Therapien für einzelne Patienten zu entwickeln.

Die folgende Darstellung zeigt den Studienablauf:

Erläuterung zur Abbildung: Somatische Mutationsprofile von 6681 Patienten mit 19 verschiedenen Krebsarten aus dem Krebsgenomatlas TCGA wurden in NTriPath eingegeben, um speziell bei Magenkrebs veränderte intrazelluläre Signalwege zu erkennen. Für 567 Magenkrebspatienten wurden Microarray-basierte mRNA-Expressionsprofile erstellt und ebenfalls eingegeben. Mithilfe unüberwachten Clusterings anhand der Expression von 32 Genen aus den 3 wichtigsten Signalwegen wurden molekulare Subtypen bestimmt. Ihr prognostischer und prädiktiver Wert wurde in mehreren unabhängigen Kohorten getestet.

NTriPath ist das Modell, für das Hwang und sein Team einen Algorithmus des maschinellen Lernens entwickelten und einsetzten, der genetische Daten mehrerer Tausend Patienten zusammenführt.

Wie die Autoren im Artikel beschreiben, wurden aus TCGA (The Cancer Genome Atlas, Krebsgenomatlas) Profile von 6681 Patienten mit 19 verschiedenen Krebsarten hinsichtlich somatischer Mutationen in NTriPath eingegeben, um die speziell bei Magenkrebs veränderten Signalwege zu identifizieren.

An Proben von 567 Magenkrebspatienten wurden Microarray-basierte mRNA-Expressionsprofile erstellt und anschließend mit NTriPath verarbeitet und analysiert.

Die Analyse beruhte auf der Expression von 32 Genen in den drei für Magenkrebs wichtigsten biologischen Signalwegen. Damit sind drei zentrale Mechanismen gemeint, die bei Entstehung und Fortschreiten von Magenkrebs entscheidend sind:

• Die Antwort auf DNA-Schäden,
• Der TGF-ß-Signalweg,
• Die Zellvermehrung beziehungsweise Proliferation.

Zu den 32 Genen dieser drei Wege, die Merkmale von Magenkrebs widerspiegeln, gehören TP53, BRCA1, MSH6, PARP1 und ACTA2.

Auf Grundlage der Expressionsniveaus dieser 32 Gene wurden unterschiedliche molekulare Subtypen von Magenkrebs bestimmt. Sie wurden in mehreren unabhängigen Patientenkohorten hinsichtlich prognostischer und prädiktiver Eigenschaften wie Erkrankungsverlauf und Therapieansprechen geprüft.

Die Gruppe hatte zuvor fünf transkriptombasierte molekulare Subtypen identifiziert, die das Überleben vorhersagten. Die inflammatorische Gruppe hatte die beste, die mesenchymale die schlechteste Prognose. Die übrigen drei Gruppen zeigten mittlere, überlappende Ergebnisse. Beim Vergleich beider Klassifikationen fanden sich die Gruppen der 32-Gene-Signatur im Allgemeinen über alle 5 molekularen Subtypen verteilt.

Hwang betont, dass die molekulare Signatur aus 32 Genen noch prospektiv validiert werden muss. Er glaubt jedoch, dass sie künftig Patienten mit Ansprechen auf Chemo- und Immuntherapie identifizieren kann. „Ebenso werden wir Patienten erkennen können, die nicht von Chemo- und Immuntherapie profitieren, und sie so vor möglichen Nebenwirkungen dieser Behandlungen schützen“, sagt er.

Das Team arbeitet außerdem an KI-Algorithmen zur Auswertung diagnostischer histopathologischer Bilder, die Patienten mit wahrscheinlichem Nutzen einer Immuntherapie erkennen sollen. Darüber hinaus untersucht es mit den entwickelten Ansätzen des maschinellen Lernens und der künstlichen Intelligenz die molekularen Mechanismen der Immuntherapieresistenz.

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Erläuterung zum Bild: Das Beitragsbild wurde mit ChatGPT 4.0 und folgender Anweisung erstellt: „Was ist eine Gensignatur? Kann sie das Ansprechen auf eine Krebstherapie vorhersagen?“