რა არის გენური ხელწერა? შეიძლება თუ არა მისი გამოყენება კიბოს მკურნალობაზე პასუხის პროგნოზირებისთვის?

რა არის გენური ხელწერა?

გენური ხელწერა გენების ჯგუფის ექსპრესიის დონეების ერთობლიობაა, რომელსაც კონკრეტული დაავადების არსებობის, მიმდინარეობის ან მკურნალობაზე პასუხის პროგნოზირებისთვის იყენებენ. კიბოს ბიოლოგიაში ის სიმსივნის მოლეკულური მახასიათებლების აღწერასა და დაავადების პროგნოზის (მიმდინარეობის) ან მკურნალობაზე პასუხის წინასწარ განსაზღვრას ემსახურება. სიმსივნის გენეტიკური სტრუქტურისა და კიბოს უჯრედების ქცევის ასახვით ეს ხელწერები დაავადების ბუნების უკეთ გაგებისა და პერსონალიზებული მკურნალობის სტრატეგიების შემუშავების საშუალებას გვაძლევს. ის შეიძლება კიბოს გენეტიკური ტესტების მომდევნო საფეხურად ან გენეტიკური მონაცემების ხელოვნური ინტელექტის ალგორითმებით ანალიზადაც წარმოვიდგინოთ.

• პროგნოზული: პროგნოზული მიდგომა დაავადების სამომავლო მიმდინარეობის, კერძოდ პროგრესირების, რეციდივის რისკის ან პაციენტის საერთო გადარჩენის ალბათობის წინასწარ განსაზღვრას ეხება. მაგალითად, გენური ხელწერის გამოყენება კიბოს მქონე პაციენტების გრძელვადიანი გადარჩენის პროგნოზირებისთვის პროგნოზული გამოყენებაა.
• პრედიქციული: პრედიქციული მიდგომა კონკრეტულ მკურნალობაზე ან წამალზე პასუხის პროგნოზირებას ეხება. ის იმის წინასწარ დასადგენად გამოიყენება, პაციენტი კონკრეტულ მკურნალობას კარგად უპასუხებს თუ ცუდად. მაგალითად, გენური ხელწერით კიბოს მქონე პაციენტის იმუნოთერაპიაზე პასუხის განსაზღვრა პრედიქციული მიდგომაა.

გენური ხელწერის გაზომვა და ტესტირება

გენური ხელწერა, ჩვეულებრივ, მოწინავე გენური ინჟინერიისა და ბიოინფორმატიკული ტექნოლოგიებით იზომება. მათ შორისაა RNA-ს სეკვენირება (RNA-Seq), მიკროარეის ანალიზი და რაოდენობრივი რეალურ დროში პოლიმერაზული ჯაჭვური რეაქცია (qRT-PCR). ეს მეთოდები კონკრეტული გენების ექსპრესიის დონის გაზომვით გენურ ხელწერას განსაზღვრავს. მაგალითად, RNA-Seq სიმსივნის ნიმუშიდან მიღებული RNA-ს სეკვენირებითა და ანალიზით გენების ექსპრესიის პროფილებს ქმნის. შემდეგ მათ სტატისტიკური ანალიზითა და ალგორითმებით აფასებენ და კონკრეტული გენური ხელწერის მოდელს ადგენენ. მოდელები კლინიკურ ნიმუშებში მოწმდება და დაავადების პროგნოზის ან მკურნალობაზე პასუხის შესახებ ინფორმაციას იძლევა.

კიბოები, რომლებშიც გენური ხელწერის პროგნოზული და პრედიქციული ღირებულება ნაჩვენებია

ბოლო წლებში სხვადასხვა კიბოში გენური ხელწერის პროგნოზული და პრედიქციული ღირებულება გამოვლინდა. მაგალითად:

• ძუძუს კიბო: ძუძუს კიბოში გენური ხელწერები დაავადების რეციდივის რისკისა და ჰორმონოთერაპიაზე პასუხის პროგნოზირებისთვის გამოიყენებოდა.
• მსხვილი ნაწლავის კიბო: მსხვილი ნაწლავის კიბოში გენურ ხელწერას დაავადების სტადიის განსაზღვრისა და ქიმიოთერაპიაზე პასუხის პროგნოზირებისთვის იყენებენ.
• ფილტვის კიბო: ფილტვის კიბოში გენურ ხელწერებს დაავადების პროგნოზისა და მიზნობრივ მკურნალობაზე პასუხის წინასწარ განსაზღვრისთვის იყენებენ.
• კუჭის კიბო: კუჭის კიბოში გენური ხელწერები იმუნოთერაპიასა და ქიმიოთერაპიაზე პასუხის პროგნოზირებისთვის იკვლევა.

ქვემოთ შეგიძლიათ იხილოთ გონებრივი რუკა, რომელიც გენური ხელწერისა და კუჭის კიბოს მკურნალობის თემას ასახავს:

გენური ხელწერით კუჭის კიბოს მკურნალობაზე პასუხის პროგნოზირება შესაძლებელია

მანქანური სწავლების ალგორითმით მიღებულ გენურ ხელწერას შეუძლია კუჭის კიბოს მქონე პაციენტებში ქიმიოთერაპიის, მიზნობრივი წამლების ან იმუნოთერაპიის სარგებლის ალბათობის პროგნოზირება — ეს აჩვენა 2022 წლის თებერვალში Nature Communications ჟურნალში გამოქვეყნებულმა კვლევამ.

Mayo Clinic-ის კიბოს ცენტრის ხელოვნური ინტელექტისა და ინფორმატიკის განყოფილებიდან კვლევის წამყვანმა ავტორმა Tae Hyun Hwang-მა განაცხადა: „მოხარულები ვართ, რომ ჩვენი 32-გენიანი ხელწერა მხოლოდ პროგნოზულ ინფორმაციას კი არ გვაწვდის, არამედ წინასწარ გვიჩვენებს, მიიღებენ თუ არა პაციენტები სარგებელს ქიმიოთერაპიისა და იმუნოთერაპიისგან“.

Hwang-მა დასძინა: „განსაკუთრებით იმის გათვალისწინებით, რომ კუჭის კიბოს მქონე პაციენტებში იმუნოთერაპიაზე პასუხის სანდო ბიომარკერების გამოვლენა ამ სფეროსთვის რთულია, გაგვიკვირდა, რომ ჩვენ მიერ განსაზღვრულ 32-გენიან ხელწერას პაციენტის იმუნოთერაპიაზე პასუხის პროგნოზირება შეუძლია“.

კუჭის კიბო მსოფლიოში კიბოთი სიკვდილის ერთ-ერთი წამყვანი მიზეზია.

მკურნალობის გეგმაში კუჭის კიბოს მქონე პაციენტების უმეტესობა ქიმიოთერაპიით, მიზნობრივი წამლებით და ზოგჯერ იმუნოთერაპიითაც მკურნალობს, თუმცა ყველა პაციენტი სარგებელს ვერ იღებს. მაგალითად, ოპერაციის შემდეგ დამცავი მკურნალობის სტანდარტი, ფლუოროპირიმიდინისა და პლატინის წყვილი, გრძელვადიანი გადარჩენის მაჩვენებელს მხოლოდ დაახლოებით 9%-ით აუმჯობესებს.

მკვლევრებმა გენომური სეკვენირება გამოიყენეს იმ მოდელის შესაქმნელად, რომელიც პაციენტის არსებული მკურნალობით სარგებლის მიღების ალბათობას იწინასწარმეტყველებდა.

ქვემოთ შეგიძლიათ ნახოთ ამ კვლევის სამუშაო სქემა:

სურათის ახსნა: TCGA-ში (კიბოს გენომის ატლასი) არსებული 19 სხვადასხვა კიბოს მქონე 6681 პაციენტის სომატური მუტაციების პროფილები NTriPath-ში შეიტანეს, განსაკუთრებით კუჭის კიბოში შეცვლილი უჯრედშიდა სასიგნალო გზების გამოსავლენად. შეიქმნა კუჭის კიბოს მქონე 567 პაციენტის მიკროარეიზე დაფუძნებული mRNA ექსპრესიის პროფილები და ისინიც NTriPath-ში შეიტანეს. მოლეკულური ქვეტიპების დასადგენად გამოიყენეს არაზედამხედველობითი კლასტერიზაცია, რომელიც ყველაზე მნიშვნელოვანი 3 სასიგნალო გზის 32 წევრი გენის ექსპრესიას ეფუძნებოდა. ქვეტიპების პროგნოზული და პრედიქციული უნარი მრავალ დამოუკიდებელ კოჰორტაში გამოსცადეს.

NTriPath მოდელის შესაქმნელად Hwang-მა და მისმა გუნდმა შეიმუშავეს და გამოიყენეს მანქანური სწავლების ალგორითმი, რომელიც რამდენიმე ათასი პაციენტის გენეტიკურ მონაცემებს აერთიანებდა.

როგორც ავტორები თავიანთ ნაშრომში განმარტავენ, TCGA-დან (The Cancer Genome Atlas — კიბოს გენომის ატლასი) 19 სხვადასხვა კიბოს მქონე 6681 პაციენტის სომატური მუტაციების პროფილები NTriPath-ში შეიტანეს კუჭის კიბოში სპეციფიკურად შეცვლილი გზების გამოსავლენად.

კუჭის კიბოს მქონე 567 პაციენტის ნიმუშებით შეიქმნა მიკროარეიზე დაფუძნებული mRNA ექსპრესიის პროფილები. ეს პროფილები NTriPath სისტემაში დამუშავდა და გაანალიზდა.

ამ ანალიზში საფუძვლად აიღეს კუჭის კიბოსთვის სპეციფიკური სამი უმნიშვნელოვანესი ბიოლოგიური გზის 32 გენის ექსპრესიის დონეები. „სამი უმნიშვნელოვანესი გზა“ კუჭის კიბოს განვითარებასა და პროგრესირებაში კრიტიკული როლის მქონე სამ ძირითად ბიოლოგიურ მექანიზმს ნიშნავს. ეს გზებია:

• DNA-ს დაზიანებაზე პასუხი,
• TGF-ß სასიგნალო მექანიზმი,
• უჯრედების გამრავლების (პროლიფერაციის) პროცესები.

ამ სამ გზაში შემავალ და კუჭის კიბოს მახასიათებლების ამსახველ 32 გენს შორისაა მნიშვნელოვანი გენები: TP53, BRCA1, MSH6, PARP1 და ACTA2.

ამ 32 გენის ექსპრესიის დონეების საფუძველზე კუჭის კიბოს მქონე პაციენტების სხვადასხვა მოლეკულური ქვეტიპი განისაზღვრა. ქვეტიპები რამდენიმე დამოუკიდებელ პაციენტთა ჯგუფში (კოჰორტაში) გამოიცადა და შეფასდა ისეთი პროგნოზული და პრედიქციული ნიშნებით, როგორიცაა დაავადების მიმდინარეობა და მკურნალობაზე პასუხი.

ამ ჯგუფმა ადრე გადარჩენის ხანგრძლივობის პროგნოზირებისთვის ტრანსკრიპტომზე დაფუძნებული ხუთი მოლეკულური ქვეტიპი განსაზღვრა. იმ ანგარიშში ანთებით ქვეჯგუფს საუკეთესო, მეზენქიმურს კი ყველაზე ცუდი პროგნოზი ჰქონდა; დანარჩენი სამი ჯგუფის შედეგები შუალედური იყო და ერთმანეთს გადაფარავდა. გუნდმა ორი კლასიფიკაციის სქემა შეადარა და აღმოაჩინა, რომ 32-გენიანი ჯგუფებიდან თითოეული, ჩვეულებრივ, ხუთივე, ანუ 5 მოლეკულურ ქვეტიპში იყო წარმოდგენილი.

Hwang-ის აზრით, 32-გენიან მოლეკულურ ხელწერას ჯერ კიდევ პროსპექტიული დადასტურება სჭირდება, თუმცა საბოლოოდ შეიძლება გამოავლინოს პაციენტები, რომლებიც ქიმიოთერაპიასა და იმუნოთერაპიას უპასუხებენ. „ასევე შევძლებთ იმ პაციენტების გამოვლენას, რომლებიც ქიმიოთერაპიისა და იმუნოთერაპიისგან სარგებელს ვერ მიიღებენ და ამგვარად მათ ამ მკურნალობის შესაძლო გვერდითი მოვლენებისგან დავიცავთ“, — ამბობს ის.

მკვლევრები ასევე მუშაობენ დიაგნოსტიკური ჰისტოპათოლოგიური სურათების გამომყენებელ ხელოვნური ინტელექტის ალგორითმებზე, რომლებიც იმუნოთერაპიით სარგებლის მიღების სავარაუდო პაციენტების გამოვლენაში დაეხმარებათ. ისინი სწავლობენ იმუნოთერაპიისადმი რეზისტენტობის მოლეკულურ მექანიზმებსაც, რომლებიც შემუშავებული მანქანური სწავლებისა და ხელოვნური ინტელექტის მიდგომებით მიიღება.

*

სურათის ახსნა: სტატიის სურათი ChatGPT 4.0-მა შემდეგი დავალებით შექმნა: „რა არის გენური ხელწერა? შეიძლება თუ არა მისი გამოყენება კიბოს მკურნალობაზე პასუხის პროგნოზირებისთვის?“