Gen İmzası Nedir?
Gen imzası, belirli bir hastalığın varlığını, seyrini veya tedaviye yanıtını tahmin etmek için kullanılan, bir dizi genin ifade düzeylerinin kombinasyonudur. Kanser biyolojisi bağlamında, gen imzası, bir tümörün moleküler özelliklerini tanımlamak ve hastalığın prognozunu (gidişatını) veya tedaviye yanıtını öngörmek için kullanılır. Bu imzalar, tümörün genetik yapısını ve kanser hücrelerinin davranışını yansıtarak, hastalığın doğasını daha iyi anlamamıza ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri geliştirmemize olanak tanır. Kanser genetik testlerinin bir üst basamağı veya genetik verinin yapay zeka algoritmaları ile analizi gibi de düşünülebilir.
- Prognostik: Prognostik, bir hastalığın gelecekteki seyrini, özellikle hastalığın ilerlemesi, tekrarlama riski veya hasta için genel sağ kalım olasılığını tahmin etmekle ilgilidir. Örneğin, bir gen imzasının, kanser hastalarının uzun vadeli sağ kalımını tahmin etmede kullanılması prognostik bir uygulamadır.
- Prediktif: Prediktif, belirli bir tedaviye veya ilaca olan yanıtı tahmin etmekle ilgilidir. Bu, bir hastanın belirli bir tedaviye iyi veya kötü yanıt verip vermeyeceğini öngörmek için kullanılır. Örneğin, bir gen imzasının, bir kanser hastasının immünoterapiye nasıl yanıt vereceğini belirlemesi prediktif bir yaklaşımdır.
Gen İmzasının Ölçülmesi ve Test Edilmesi
Gen imzasının ölçülmesi, genellikle yüksek genetik mühendisliği ve biyoinformatik teknolojiler kullanılarak yapılır. Bu teknolojiler arasında RNA dizileme (RNA-Seq), mikroarray analizi ve kantitatif gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (qRT-PCR) bulunur. Bu yöntemler, belirli genlerin ifade düzeylerini ölçerek gen imzasını belirler. Örneğin, RNA-Seq, tümör örneklerinden elde edilen RNA'nın dizilmesi ve analizi yoluyla gen ifadesi profillerini oluşturur. Bu profiller daha sonra istatistiksel analizler ve algoritmalar kullanılarak değerlendirilir ve belirli bir gen imzası modeli oluşturulur. Bu modeller, klinik örneklerde test edilerek, hastalığın prognozu veya tedaviye yanıtı hakkında bilgi sağlar.
Gen İmzasının Prognostik ve Prediktif Değeri Gösterilen Kanserler
Son yıllarda, çeşitli kanser türlerinde gen imzasının prognostik ve prediktif değeri gösterilmiştir. Örneğin:
- Meme Kanseri: Meme kanserinde, gen imzaları, hastalığın tekrarlama riskini ve hormon tedavisine yanıtı tahmin etmek için kullanılmıştır.
- Kolon Kanseri: Kolon kanserinde, gen imzası, hastalığın evresini belirlemek ve kemoterapiye yanıtı tahmin etmek için kullanılmaktadır.
- Akciğer Kanseri: Akciğer kanserinde, gen imzaları, hastalığın prognozunu ve hedefe yönelik tedavilere yanıtı öngörmekte kullanılır.
- Mide Kanseri: Mide kanserinde, gen imzaları, immünoterapi ve kemoterapiye yanıtı tahmin etmek için araştırılmaktadır.
Aşağıda, Gen İmzası ve Mide Kanseri Tedavisi konusunu görselleştiren bir zihin haritası diyagramı görülebilir:
Gen İmzası ile Mide Kanseri Tedavisine Yanıt Tahmin Edebilir
Makine öğrenimi algoritmasından elde edilen bir gen imzasının, mide kanseri olan hastaların kemoterapi, akıllı ilaçlar veya immünoterapiden fayda görme olasılığını tahmin ettiği, Şubat 2022'de Nature Communications dergisinde yayımlanan bir çalışmada ortaya konuldu.
Mayo Klinik Kanser Merkezi Yapay Zeka ve Bilişim bölümünden çalışmanın baş yazarı Tae Hyun Hwang, "32 genlik imzamızın sadece prognostik bilgi sağlamakla kalmayıp, hastaların kemoterapi ve immünoterapiden fayda görüp göremeyeceğini de tahmin ettiğini görmekten memnuniyet duyduk" diyor.
Hwang, "Özellikle, mide kanseri olan hastalarda immünoterapi yanıtı için güvenilir biyomarkerler belirlemenin alan için bir zorluk olduğu göz önüne alındığında, belirlediğimiz 32 genlik imzanın bir hastanın immünoterapiye yanıtını tahmin edebilmesi bizi şaşırttı" diye ekliyor.
Mide kanseri, dünya çapında kanserle ilişkili yaşam kayıpları nedenleri arasında önde gelenlerden biridir.
Tedavi planlarının bir parçası olarak çoğu mide kanseri hastasının kemoterapi, akıllı ilaçlar ve bazen de immünoterapi ile tedavi edilir, ancak tüm hastalar bu terapilerden fayda görmüyor. Örneğin, ameliyat sonrası koruyucu tedavi olarak standart olan floropirimidin-platin ikilisi, uzun vadeli hayatta kalma oranında yaklaşık sadece %9'luk bir iyileşme sağlıyor.
Araştırmacılar, bir hastanın mevcut tedavilerden fayda görme olasılığını tahmin edecek bir model oluşturmak için genomik dizilemeyi kullandılar.
Aşağıda, mevcut çalışmanın iş akışı görülebilir:
Görselin açıklaması: TCGA'daki (Kanser Genom Atlası) 19 farklı kanserden 6681 hastanın somatik mutasyon profilleri, özellikle mide kanserinde değişime uğramış hücre içi sinyal yolaklarını tanımlamak için NTriPath'e girildi. 567 mide kanseri hastasının mikrodizi bazlı mRNA ekspresyon profilleri oluşturuldu ve NTriPath'e girildi. Moleküler alt tipleri tanımlamak için en önemli 3 sinyal yolağı içeren 32 üye genin ifadesine dayanan denetimsiz kümeleme kullanıldı. Moleküler alt tiplerin prognostik ve öngörücü kapasitesi birçok bağımsız kohortta test edildi.
NTriPath modelini oluşturmak için Hwang ve ekibi, birkaç bin hastanın genetik verilerini entegre eden bir makine öğrenimi algoritması geliştirdi ve uyguladı.
Yazarlar makalelerinde açıkladıkları gibi, TCGA'dan (The Cancer Genome Atlas= Kanser Genom Atlası) 19 farklı kanser türünden 6681 hastanın somatik mutasyon profilleri, mide kanserinde özgül olarak değişen yolları belirlemek için NTriPath'e konuldu.
567 mide kanseri hastasından alınan örnekler kullanılarak, mikroarray tabanlı mRNA ifade profilleri oluşturuldu. Bu profiller, NTriPath adlı bir sistemde işlenerek analiz edildi.
Bu analiz sürecinde, mide kanserine özgü en önemli üç biyolojik yolakta yer alan 32 genin ifade düzeyleri temel alındı. 'En önemli üç yolak' ifadesi, mide kanserinin gelişiminde ve ilerlemesinde kritik rol oynayan üç ana biyolojik mekanizmayı ifade eder. Bu yollar şunlardır:
- DNA hasarına verilen yanıt,
- TGF-ß sinyalizasyon mekanizması,
- Hücre çoğalması (proliferasyonu) süreçleri.
Bu üç yolakta yer alan ve mide kanserinin özelliklerini yansıtan 32 gen arasında TP53, BRCA1, MSH6, PARP1 ve ACTA2 gibi önemli genler bulunmaktadır.
Bu 32 genin ifade düzeylerine dayanarak, mide kanseri hastalarının farklı moleküler alt tipleri belirlendi. Bu moleküler alt tipler, birden fazla bağımsız hasta grubunda (kohortta) test edilerek, hastalığın seyri ve tedaviye yanıt gibi prognostik ve prediktif özellikleri açısından değerlendirildi.
Bu grup daha önce, hayatta kalma süresini tahmin eden beş transkriptomik tabanlı moleküler alt tip belirlemişti. O raporda, inflamatuar alt grup en iyi prognoza sahipti, mezenkimal alt grup en kötü prognoza sahipti ve diğer üç grup ara sonuçlara sahipti ve birbirleriyle örtüşüyordu. Ekip, iki sınıflandırma şemasını karşılaştırdı ve 32 genlik grupların her birinin genellikle tüm 5 moleküler alt tipte temsil edildiğini buldu.
Hwang, 32 genlik moleküler imzanın hala prospektif doğrulamaya ihtiyaç duyduğunu, ancak sonunda kemoterapiye ve immünoterapiye yanıt verecek hastaları belirleyebileceğine inanıyor. "Benzer şekilde, kemoterapi ve immünoterapiden fayda görmeyecek hastaları da belirleyebileceğiz, böylece bu terapilerin olası yan etkilerinden onları koruyabileceğiz" diyor.
Araştırmacılar ayrıca tanısal histopatoloji görüntülerini kullanan yapay zeka algoritmaları üzerinde çalışıyor, bu algoritmalar immünoterapiden fayda görmesi muhtemel hastaları belirlemeye yardımcı olacak. Ayrıca, geliştirilen makine öğrenimi ve yapay zeka yaklaşımlarıyla elde edilen immünoterapi direncinin moleküler mekanizmalarını da inceliyorlar.
*
Görselin açıklaması: Yazının görseli ChatGPT 4.0 tarafından şu komut ile oluşturulmuştur: "Gen İmzası Nedir? Kanser Tedavisine Yanıtın Tahmin Edilmesinde Kullanılabilir mi?"
