Gen imzası nədir? Xərçəngin müalicəyə cavabını proqnozlaşdırmaq üçün istifadə oluna bilərmi?

Gen imzası nədir?

Gen imzası müəyyən xəstəliyin mövcudluğunu, gedişini və ya müalicəyə cavabını proqnozlaşdırmaq üçün istifadə olunan bir sıra genin ifadə səviyyələrinin birləşməsidir. Xərçəng biologiyasında şişin molekulyar xüsusiyyətlərini təsvir etmək, xəstəliyin proqnozunu (gedişini) və ya müalicəyə cavabı müəyyənləşdirmək üçün işlədilir. Bu imzalar şişin genetik quruluşunu və xərçəng hüceyrələrinin davranışını əks etdirərək xəstəliyi daha yaxşı anlamağa və fərdiləşdirilmiş müalicə strategiyaları hazırlamağa imkan verir. Onu xərçəng üzrə genetik testlərin növbəti pilləsi və ya genetik məlumatların süni intellekt alqoritmləri ilə təhlili kimi də düşünmək olar.

• Proqnostik: Proqnostik anlayışı xəstəliyin gələcək gedişini, xüsusilə irəliləməsini, təkrarlanma riskini və ya xəstənin ümumi sağqalma ehtimalını proqnozlaşdırmağa aiddir. Məsələn, gen imzası ilə xərçəng xəstələrinin uzunmüddətli sağqalmasının proqnozlaşdırılması proqnostik tətbiqdir.
• Prediktiv: Prediktiv anlayışı müəyyən müalicəyə və ya dərmana cavabın proqnozlaşdırılmasına aiddir. Xəstənin konkret müalicəyə yaxşı, yoxsa pis cavab verəcəyini müəyyənləşdirmək üçün istifadə olunur. Məsələn, gen imzası ilə xərçəng xəstəsinin immunoterapiyaya necə cavab verəcəyini müəyyən etmək prediktiv yanaşmadır.

Gen imzasının ölçülməsi və test edilməsi

Gen imzası adətən qabaqcıl gen mühəndisliyi və bioinformatika texnologiyaları ilə ölçülür. Bunlara RNA sekvenslənməsi (RNA-Seq), mikromatris təhlili və kəmiyyət real vaxt polimeraza zəncir reaksiyası (qRT-PCR) daxildir. Bu üsullar müəyyən genlərin ifadə səviyyələrini ölçərək gen imzasını müəyyənləşdirir. Məsələn, RNA-Seq şiş nümunələrindən alınmış RNA-nın sekvenslənməsi və təhlili ilə gen ifadəsi profillərini yaradır. Sonra profillər statistik təhlil və alqoritmlərlə qiymətləndirilir, müəyyən gen imzası modeli hazırlanır. Modellər klinik nümunələrdə yoxlanaraq xəstəliyin proqnozu və ya müalicəyə cavabı barədə məlumat verir.

Gen imzasının proqnostik və prediktiv dəyərinin göstərildiyi xərçənglər

Son illərdə müxtəlif xərçənglərdə gen imzasının proqnostik və prediktiv dəyəri göstərilmişdir. Məsələn:

• Süd vəzi xərçəngi: Süd vəzi xərçəngində gen imzalarından təkrarlanma riskini və hormon müalicəsinə cavabı proqnozlaşdırmaq üçün istifadə olunmuşdur.
• Kolon xərçəngi: Kolon xərçəngində gen imzası xəstəliyin mərhələsini müəyyənləşdirmək və kimyaterapiyaya cavabı proqnozlaşdırmaq üçün istifadə edilir.
• Ağciyər xərçəngi: Ağciyər xərçəngində gen imzaları xəstəliyin proqnozunu və hədəfə yönəlmiş müalicələrə cavabı müəyyənləşdirmək üçün istifadə olunur.
• Mədə xərçəngi: Mədə xərçəngində gen imzalarının immunoterapiya və kimyaterapiyaya cavabı proqnozlaşdırması araşdırılır.

Aşağıda gen imzası və mədə xərçənginin müalicəsi mövzusunu təsvir edən düşüncə xəritəsini görmək olar:

Gen imzası mədə xərçənginin müalicəyə cavabını proqnozlaşdıra bilər

Maşın öyrənməsi alqoritmindən alınmış gen imzasının mədə xərçəngi xəstələrinin kimyaterapiyadan, hədəflənmiş dərmanlardan və ya immunoterapiyadan faydalanma ehtimalını proqnozlaşdırdığı 2022-ci ilin fevralında Nature Communications jurnalında dərc olunmuş tədqiqatda göstərildi.

Mayo Klinikasının Xərçəng Mərkəzinin Süni İntellekt və İnformatika bölməsindən tədqiqatın əsas müəllifi Tae Hyun Hwang, "32 genlik imzamızın yalnız proqnostik məlumat vermədiyini, həm də xəstələrin kimyaterapiya və immunoterapiyadan faydalanıb-faydalanmayacağını proqnozlaşdırdığını görmək bizi sevindirdi" deyir.

Hwang əlavə edir: "Xüsusilə mədə xərçəngi xəstələrində immunoterapiyaya cavab üçün etibarlı biomarkerləri müəyyənləşdirməyin bu sahədə çətinlik olduğunu nəzərə alsaq, 32 genlik imzanın xəstənin immunoterapiyaya cavabını proqnozlaşdıra bilməsi bizi təəccübləndirdi".

Mədə xərçəngi dünyada xərçənglə əlaqəli ölümlərin əsas səbəblərindən biridir.

Müalicə planı çərçivəsində əksər mədə xərçəngi xəstələri kimyaterapiya, hədəflənmiş dərmanlar və bəzən immunoterapiya alır, lakin hamı bunlardan faydalanmır. Məsələn, əməliyyatdan sonra qoruyucu müalicə kimi standart olan floropirimidin–platin ikilisi uzunmüddətli sağqalma göstəricisində yalnız təxminən 9% yaxşılaşma təmin edir.

Tədqiqatçılar xəstənin mövcud müalicələrdən faydalanma ehtimalını proqnozlaşdıran model hazırlamaq üçün genomik sekvensləmədən istifadə etdilər.

Aşağıda bu tədqiqatın iş axınını görmək olar:

Şəklin izahı: TCGA-dakı (Xərçəng Genomu Atlası) 19 müxtəlif xərçəng növündən 6681 xəstənin somatik mutasiya profilləri xüsusilə mədə xərçəngində dəyişən hüceyrədaxili siqnal yollarını müəyyənləşdirmək üçün NTriPath-ə daxil edildi. 567 mədə xərçəngi xəstəsinin mikromatris əsaslı mRNA ifadə profilləri yaradılıb NTriPath-ə daxil edildi. Molekulyar alt növləri müəyyənləşdirmək üçün ən mühüm 3 siqnal yolundakı 32 genin ifadəsinə əsaslanan nəzarətsiz klasterləşdirmədən istifadə olundu. Alt növlərin proqnostik və prediktiv imkanları çoxsaylı müstəqil kohortlarda yoxlanıldı.

NTriPath modelini hazırlamaq üçün Hwang və komandası bir neçə min xəstənin genetik məlumatını birləşdirən maşın öyrənməsi alqoritmi hazırlayıb tətbiq etdilər.

Müəlliflərin məqalələrində izah etdikləri kimi, TCGA-dan (The Cancer Genome Atlas= Xərçəng Genomu Atlası) 19 müxtəlif xərçəng növündən 6681 xəstənin somatik mutasiya profilləri mədə xərçəngində spesifik dəyişən yolları müəyyənləşdirmək üçün NTriPath-ə daxil edildi.

567 mədə xərçəngi xəstəsinin nümunələri ilə mikromatris əsaslı mRNA ifadə profilləri yaradıldı. Bu profillər NTriPath adlı sistemdə işlənib təhlil edildi.

Bu təhlildə mədə xərçənginə xas ən mühüm üç bioloji yoldakı 32 genin ifadə səviyyələri əsas götürüldü. 'Ən mühüm üç yol' ifadəsi mədə xərçənginin yaranmasında və irəliləməsində əsas rol oynayan üç bioloji mexanizmi bildirir. Bu yollar bunlardır:

• DNA zədələnməsinə cavab,
• TGF-ß siqnallaşma mexanizmi,
• Hüceyrə çoxalması (proliferasiya) prosesləri.

Mədə xərçənginin xüsusiyyətlərini əks etdirən bu üç yoldakı 32 gen arasında TP53, BRCA1, MSH6, PARP1 və ACTA2 kimi mühüm genlər var.

Bu 32 genin ifadə səviyyələri əsasında mədə xərçəngi xəstələrinin müxtəlif molekulyar alt növləri müəyyən edildi. Onlar bir neçə müstəqil xəstə qrupunda (kohortda) yoxlanaraq xəstəliyin gedişi və müalicəyə cavab kimi proqnostik və prediktiv xüsusiyyətlərinə görə qiymətləndirildi.

Bu qrup əvvəllər sağqalma müddətini proqnozlaşdıran beş transkriptom əsaslı molekulyar alt növ müəyyən etmişdi. Həmin hesabatda iltihabi alt qrup ən yaxşı, mezenximal alt qrup ən pis proqnoza malik idi; digər üç qrup aralıq nəticələr göstərir və bir-biri ilə üst-üstə düşürdü. Komanda iki təsnifat sxemini müqayisə edərək 32 genlik qrupların hər birinin adətən bütün 5 molekulyar alt növdə təmsil olunduğunu gördü.

Hwang 32 genlik molekulyar imzanın hələ prospektiv təsdiqə ehtiyacı olduğunu, lakin nəticədə kimyaterapiyaya və immunoterapiyaya cavab verəcək xəstələri müəyyənləşdirə biləcəyini düşünür. "Eynilə kimyaterapiya və immunoterapiyadan faydalanmayacaq xəstələri də müəyyən edə biləcəyik və bununla onları bu müalicələrin mümkün yan təsirlərindən qoruya biləcəyik" deyir.

Tədqiqatçılar diaqnostik histopatologiya görüntülərindən istifadə edən süni intellekt alqoritmləri üzərində də işləyirlər. Bunlar immunoterapiyadan faydalanması ehtimal olunan xəstələri müəyyənləşdirməyə kömək edəcək. Həmçinin hazırladıqları maşın öyrənməsi və süni intellekt yanaşmaları ilə əldə olunan immunoterapiya davamlılığının molekulyar mexanizmlərini araşdırırlar.

*

Şəklin izahı: Yazının şəkli ChatGPT 4.0 tərəfindən aşağıdakı göstərişlə yaradılmışdır: "Gen imzası nədir? Xərçəngin müalicəyə cavabını proqnozlaşdırmaq üçün istifadə oluna bilərmi?"