Ce este o semnătură genică? Poate fi utilizată pentru a prezice răspunsul la tratamentul cancerului?

Ce este o semnătură genică?

O semnătură genică este o combinație a nivelurilor de expresie ale unui set de gene, utilizată pentru a prezice prezența unei anumite boli, evoluția acesteia sau răspunsul la tratament. În biologia cancerului, semnătura genică este folosită pentru a defini caracteristicile moleculare ale unei tumori și pentru a anticipa prognosticul (evoluția) bolii sau răspunsul la tratament. Reflectând structura genetică a tumorii și comportamentul celulelor canceroase, aceste semnături ne permit să înțelegem mai bine natura bolii și să dezvoltăm strategii de tratament personalizate. Ele pot fi considerate și o etapă superioară a testelor genetice pentru cancer sau o analiză a datelor genetice cu ajutorul algoritmilor de inteligență artificială.

• Prognostic: Termenul prognostic se referă la anticiparea evoluției viitoare a unei boli, în special a progresiei acesteia, a riscului de recidivă sau a probabilității de supraviețuire globală a pacientului. De exemplu, utilizarea unei semnături genice pentru a prezice supraviețuirea pe termen lung a pacienților cu cancer este o aplicație prognostică.
• Predictiv: Termenul predictiv se referă la anticiparea răspunsului la un anumit tratament sau medicament. El este folosit pentru a prevedea dacă un pacient va răspunde bine sau slab la un anumit tratament. De exemplu, stabilirea, printr-o semnătură genică, a modului în care un pacient cu cancer va răspunde la imunoterapie reprezintă o abordare predictivă.

Măsurarea și testarea semnăturii genice

Măsurarea semnăturii genice se realizează, de regulă, cu ajutorul unor tehnologii avansate de inginerie genetică și bioinformatică. Printre acestea se numără secvențierea ARN (RNA-Seq), analiza microarray și reacția de polimerizare în lanț cantitativă în timp real (qRT-PCR). Aceste metode identifică semnătura genică prin măsurarea nivelurilor de expresie ale anumitor gene. De exemplu, RNA-Seq generează profiluri de expresie genică prin secvențierea și analiza ARN-ului obținut din probe tumorale. Aceste profiluri sunt apoi evaluate cu ajutorul analizelor statistice și al algoritmilor, fiind creat un anumit model de semnătură genică. Modelele sunt testate pe probe clinice și furnizează informații despre prognosticul bolii sau răspunsul la tratament.

Cancere în care a fost demonstrată valoarea prognostică și predictivă a semnăturii genice

În ultimii ani, valoarea prognostică și predictivă a semnăturii genice a fost demonstrată în diverse tipuri de cancer. De exemplu:

• Cancerul de sân: În cancerul de sân, semnăturile genice au fost utilizate pentru a prezice riscul de recidivă a bolii și răspunsul la terapia hormonală.
• Cancerul de colon: În cancerul de colon, semnătura genică este utilizată pentru a stabili stadiul bolii și pentru a prezice răspunsul la chimioterapie.
• Cancerul pulmonar: În cancerul pulmonar, semnăturile genice sunt folosite pentru a anticipa prognosticul bolii și răspunsul la terapiile țintite.
• Cancerul gastric: În cancerul gastric, semnăturile genice sunt studiate pentru a prezice răspunsul la imunoterapie și chimioterapie.

Mai jos poate fi văzută o hartă conceptuală care ilustrează tema semnăturii genice și a tratamentului cancerului gastric:

Semnătura genică poate prezice răspunsul la tratamentul cancerului gastric

O semnătură genică obținută printr-un algoritm de învățare automată a prezis probabilitatea ca pacienții cu cancer gastric să beneficieze de chimioterapie, medicamente țintite sau imunoterapie, potrivit unui studiu publicat în februarie 2022 în Nature Communications.

Autorul principal al studiului, Tae Hyun Hwang, din departamentul de inteligență artificială și informatică al Centrului Oncologic Mayo Clinic, afirmă: „Am fost încântați să vedem că semnătura noastră de 32 de gene nu oferă doar informații prognostice, ci prezice și dacă pacienții pot beneficia de chimioterapie și imunoterapie”, spune acesta.

Hwang adaugă: „Având în vedere mai ales că identificarea unor biomarkeri fiabili pentru răspunsul la imunoterapie la pacienții cu cancer gastric reprezintă o provocare în domeniu, ne-a surprins faptul că semnătura de 32 de gene pe care am identificat-o poate prezice răspunsul unui pacient la imunoterapie.”

Cancerul gastric este una dintre principalele cauze de deces asociat cancerului la nivel mondial.

Majoritatea pacienților cu cancer gastric sunt tratați, în cadrul planului terapeutic, prin chimioterapie, medicamente țintite și uneori imunoterapie, însă nu toți beneficiază de aceste terapii. De exemplu, combinația fluoropirimidină-platină, standard ca tratament adjuvant după operație, oferă o îmbunătățire de numai aproximativ 9% a ratei de supraviețuire pe termen lung.

Cercetătorii au utilizat secvențierea genomică pentru a crea un model care să prezică probabilitatea ca un pacient să beneficieze de tratamentele existente.

Mai jos poate fi văzut fluxul de lucru al studiului prezentat:

Explicația imaginii: Profilurile mutațiilor somatice ale unui număr de 6681 de pacienți cu 19 tipuri diferite de cancer din TCGA (Atlasul Genomului Cancerului) au fost introduse în NTriPath pentru a identifica, în special în cancerul gastric, căile de semnalizare intracelulară modificate. Au fost create profiluri de expresie a ARNm bazate pe microarray pentru 567 de pacienți cu cancer gastric, apoi introduse în NTriPath. Pentru a identifica subtipurile moleculare s-a utilizat gruparea nesupervizată, pe baza expresiei a 32 de gene componente ale celor mai importante 3 căi de semnalizare. Capacitatea prognostică și predictivă a subtipurilor moleculare a fost testată în numeroase cohorte independente.

NTriPath a fost construit de Hwang și echipa sa prin dezvoltarea și aplicarea unui algoritm de învățare automată care integrează date genetice de la câteva mii de pacienți.

După cum explică autorii în articolul lor, din TCGA (The Cancer Genome Atlas = Atlasul Genomului Cancerului) au fost preluate, pentru 6681 de pacienți cu 19 tipuri diferite de cancer, profilurile mutațiilor somatice și introduse în NTriPath pentru a identifica acele căi modificate în mod specific în cancerul gastric.

Cu ajutorul probelor de la 567 de pacienți cu cancer gastric, au fost create profiluri de expresie a ARNm bazate pe microarray. Aceste profiluri au fost procesate și analizate într-un sistem numit NTriPath.

În acest proces de analiză au fost folosite nivelurile de expresie ale celor 32 de gene implicate în cele mai importante trei căi biologice specifice cancerului gastric. Expresia „cele mai importante trei căi” se referă la trei mecanisme biologice principale, care joacă un rol esențial în apariția și progresia cancerului gastric. Aceste căi sunt:

• Răspunsul la deteriorarea ADN-ului,
• Mecanismul de semnalizare TGF-ß,
• Procesele de multiplicare (proliferare) celulară.

Printre cele 32 de gene implicate în aceste trei căi și care reflectă caracteristicile cancerului gastric se află gene importante precum TP53, BRCA1, MSH6, PARP1 și ACTA2.

Pe baza nivelurilor de expresie ale acestor 32 de gene, au fost identificate diferite subtipuri moleculare la pacienții cu cancer gastric. Subtipurile au fost testate în mai multe grupuri independente de pacienți (cohorte) și evaluate în privința caracteristicilor prognostice și predictive, precum evoluția bolii și răspunsul la tratament.

Acest grup identificase anterior cinci subtipuri moleculare bazate pe transcriptomică, care preziceau durata supraviețuirii. În acel raport, subgrupul inflamator avea cel mai bun prognostic, subgrupul mezenchimal avea cel mai nefavorabil prognostic, iar celelalte trei grupuri aveau rezultate intermediare, care se suprapuneau. Echipa a comparat cele două scheme de clasificare și a constatat că fiecare dintre grupurile definite prin cele 32 de gene era, în general, reprezentat în toate cele 5 subtipuri moleculare.

Hwang afirmă că semnătura moleculară de 32 de gene necesită încă validare prospectivă, dar consideră că, în cele din urmă, ea ar putea identifica pacienții care vor răspunde la chimioterapie și imunoterapie. „În mod similar, vom putea identifica și pacienții care nu vor beneficia de chimioterapie și imunoterapie, astfel încât să îi putem proteja de posibilele reacții adverse ale acestor terapii”, spune acesta.

Cercetătorii lucrează și la algoritmi de inteligență artificială care utilizează imagini histopatologice de diagnostic și care vor ajuta la identificarea pacienților cu șanse de a beneficia de imunoterapie. De asemenea, studiază mecanismele moleculare ale rezistenței la imunoterapie identificate prin abordările de învățare automată și inteligență artificială dezvoltate.

*

Explicația imaginii: Imaginea articolului a fost creată de ChatGPT 4.0 cu următoarea instrucțiune: „Ce este o semnătură genică? Poate fi utilizată pentru a prezice răspunsul la tratamentul cancerului?”