ما إيتوبوسيد (Etosid)؟ موافقة FDA والترخيص في تركيا وحالة التعويض

• موافقة FDA: نعم (تاريخ أول موافقة: 1983)
• الاسم التجاري: Etosid®، Toposar®، Etopophos® (قد يختلف بحسب المستحضر)
• المادة الفعالة: إيتوبوسيد
• طريقة الإعطاء: فموي (كبسولة) ووريدي (حقن IV)
• الفئة: مضاد للأورام؛ مثبط التوبويزوميراز II
• التصنيف: عامل علاج كيميائي
• الشركة المصنعة: Bristol-Myers Squibb، Teva، Fresenius Kabi (تختلف بحسب المستحضر والسوق)
• توافره في تركيا: متوافر؛ يُستخدم بوصفة طبية في المستشفيات ومراكز الأورام
• السرطانات المعتمد لها:سرطان الرئة صغير الخلايا، سرطان الخصية، اللمفوما اللاهودجكينية (في بعض البروتوكولات)، ابيضاض الدم النخاعي الحاد (في العلاج المركب)، سرطان المبيض (في بعض الحالات)

ما إيتوبوسيد؟ وكيف تعمل آليته؟

إيتوبوسيد دواء علاج كيميائي يُستخدم لعلاج أنواع مختلفة من السرطان. وقد طُور من مشتق البودوفيلوتوكسين، وهو مركب نباتي المصدر. ويُستخدم عادة في الأورام سريعة التكاثر، مثل سرطان الرئة صغير الخلايا وسرطان الخصية. وله أشكال فموية (عن طريق الفم) ووريدية (عن طريق الوريد).

كيف تعمل آليته؟

• الهدف الرئيسي لإيتوبوسيد هو التوبويزوميراز II، وهو إنزيم يصلح DNA الخلايا ويتيح تكاثرها'.
• تثبيط التوبويزوميراز II: يتدخل إيتوبوسيد في القطع المؤقت الذي يُحدثه التوبويزوميراز II في الحلزون المزدوج لـ DNA. وتتكون هذه القطوع أثناء تضاعف DNA الخلية ويصلحها الإنزيم عادة من جديد.
• كسور DNA وموت الخلايا: يمنع إيتوبوسيد إعادة إصلاح هذه القطوع المؤقتة. ويؤدي ذلك إلى كسور دائمة في الحلزون المزدوج لـ DNA. وعند تراكم أذية DNA تتوقف دورة الخلية ويُحفز الاستماتة (موت الخلايا المبرمج).
• التأثير في دورة الخلية: يكون فعالًا خصوصًا في الطور S (تصنيع DNA) والطور G2 من دورة الخلية. وهذا يجعل إيتوبوسيد فعالًا ضد الخلايا سريعة الانقسام.

تاريخ موافقات FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)

• 10 نوفمبر 1983: منحت FDA أول موافقة للأورام الخصوية المقاومة للعلاج.
• التاريخ غير محدد: اعتُمد بالاشتراك مع سيسبلاتين بوصفه علاج الخط الأول لسرطان الرئة صغير الخلايا. (ويُشار إلى دراسة Hainsworth وزملائه، 1995، بوصفها أساس هذه الموافقة.)
• 22 فبراير 2012: مُنحت موافقة على استطباب وجرعة جديدين لاستخدامه في سرطان المبيض الذي يتقدم بعد العلاج الكيميائي.
• 26 مارس 2019: حصل على موافقة استطباب جديد لاستخدامه قبل علاج تسريب الخلايا التائية النوعية للورم.

الترخيص في تركيا

تُذكر الحالات / الاستطبابات العلاجية المرخصة لإيتوبوسيد في بلدنا من جمهورية تركيا كما يأتي:

الاستطبابات العلاجية

• إيتوبوسيد عامل مضاد للأورام يُعطى وريديًا. ويمكن استخدامه منفردًا أو مع عوامل أخرى مضادة للأورام.
• يمكن استخدام إيتوبوسيد مع عوامل علاج كيميائي أخرى مثبتة الفاعلية في سرطان الرئة صغير الخلايا، ومع عوامل علاج كيميائي أخرى مثبتة الفاعلية في علاج سرطان الخصية غير المنوي لدى المرضى الذين تلقوا جراحة أو علاجًا كيميائيًا أو إشعاعيًا مناسبًا.
• وقد ثبت أيضًا إمكان تحقيق استجابة موضوعية في العلاج التلطيفي لسرطان الرئة غير صغير الخلايا، وإعادة التحريض لمرض هودجكين، والتحريض لللمفوما اللاهودجكينية وابيضاض الدم النقوي الحاد، والتحريض وإعادة التحريض للسرطانة المشيمائية.

هل يُعوّض إيتوبوسيد؟

يُدرج ضمن قائمة الأدوية التي لا يُشترط لها استطباب محدد عند تشخيص السرطان. ويشمله تعويض SGK في جميع تشخيصات السرطان.

السعر: Etopsid 100 mg قارورة:369.42TL، Etoposid 50 mg قارورة 305.14 TL

آليات المقاومة

• انخفاض دخول الدواء إلى الخلية أو زيادته: البروتين السكري P ‏(P-gp / MDR1): يطرح هذا البروتين الناقل في غشاء الخلية أدوية مثل إيتوبوسيد إلى خارج الخلية فيقلل تأثيرها. البروتينات المرتبطة بمقاومة الأدوية المتعددة (MRPs): تطرح إيتوبوسيد للخارج فتخفض تركيزه داخل الخلية. وتُعرف هذه الآلية بمقاومة الأدوية المتعددة (MDR).
• تغيرات مستوى التوبويزوميراز II أو وظيفته: انخفاض التعبير عن التوبويزوميراز II: عندما ينخفض مستوى الإنزيم المستهدف بإيتوبوسيد يصبح الدواء غير فعال.
• طفرات جين التوبويزوميراز II: تصعّب التغيرات البنيوية في الإنزيم ارتباط إيتوبوسيد، مما يؤدي إلى فقد تأثير الدواء.
• زيادة آليات إصلاح أذية DNA: إذا أصلحت الخلية الكسور التي يُحدثها إيتوبوسيد في DNA، فلا تُحفز عملية الاستماتة.
• قد تنشط مسارات إصلاح مثل وصل النهايات غير المتماثلة (NHEJ) وإعادة التركيب المتماثل (HR).
• الغلوتاثيون وأنظمة إزالة السمية: يمكن لإنزيمات مثل غلوتاثيون S-ترانسفيراز (GST) إزالة سمية إيتوبوسيد وتعطيله. وتوجد هذه الإنزيمات بمستويات مرتفعة خصوصًا في الخلايا المقاومة للعلاج الكيميائي.
• اضطراب مسارات الاستماتة: تمنع حالات مثل طفرات P53 وفرط التعبير عن Bcl-2 موت الخلية رغم أذية DNA، مما يؤدي إلى مقاومتها للعلاج الكيميائي.

الامتصاص

يُمتص إيتوبوسيد من الجهاز الهضمي عند تناوله فمويًا، لكن امتصاصه محدود وقد يختلف بين الأفراد. وتتراوح إتاحته الحيوية الفموية تقريبًا بين %25–75. ولا يتأثر امتصاصه كثيرًا بالطعام، لكنه قد يصل إلى التشبع عند الجرعات العالية (فلا يزداد تناسبيًا مع زيادة الجرعة).

التوزع

يتوزع إيتوبوسيد على نطاق واسع في الجسم. وارتباطه ببروتينات البلازما مرتفع جدًا (%93–98)، ويرتبط خصوصًا بألبومين المصل. ويعبر الحاجز الدموي الدماغي بدرجة محدودة، لذلك تكون فاعليته ضعيفة في أورام الجهاز العصبي المركزي. وقد يتأثر حجم توزعه (Vd) بعوامل مثل عمر المريض ومستويات الألبومين.

الاستقلاب

• يُستقلب إيتوبوسيد في الكبد باستقلاب الطور II.
• ويتحول إلى مركبات أكثر ذوبانًا في الماء عن طريق الاقتران بالغلوكورونيد والكبريتة.
• وتؤدي عائلة إنزيمات UGT ‏(UDP-غلوكورونوزيل ترانسفيراز) الدور الرئيسي في هذه العملية.
• وقد يُستقلب جزء من إيتوبوسيد أيضًا بالسيتوكروم P450 (خصوصًا CYP3A4).

الإطراح

• يُطرح إيتوبوسيد من الجسم عن طريق الكليتين (البول) والصفراء (البراز).
• يُطرح نحو %40-60 من الجرعة المعطاة دون تغير في البول.
• ويُطرح الباقي كمستقلبات في البول أو الصفراء.
• يتراوح عمره النصفي عادة بين 4–11 ساعة، لكنه قد يطول عند اختلال وظائف الكبد أو الكلى.

نطاق الجرعات

• سرطان الرئة صغير الخلايا: العلاج المركب (مع سيسبلاتين مثلًا): جرعة IV: ‏100–120 mg/m²/يوم، مدة 3 أيام متتالية (عادة في دورات كل 21 يومًا)، الجرعة الفموية: 100–200 mg/m²/يوم، مدة 5 أيام (في دورات كل 21–28 يومًا)
• أورام الخلايا الجنسية (سرطان الخصية وغيرها): العلاج المركب (مثل بروتوكول BEP - بليوميسين وإيتوبوسيد وسيسبلاتين): جرعة IV: ‏100 mg/m²/يوم، من اليوم 1–5 (بدورة كل 21 يومًا، عادة 3–4 دورات)
• اللمفوما اللاهودجكينية / لمفوما هودجكين (نظم مركبة – مثل ESHAP، BEACOPP): جرعة IV: ‏60–100 mg/m²/يوم، عادة مدة 2–5 أيام (قد تختلف بحسب خطة العلاج والأدوية المشاركة)
• سرطان المبيض (مرحلة «eri» أو نكس): جرعة IV/فموية: ‏50–100 mg/m²/يوم، مدة 5 أيام (عادة بفواصل 21 يومًا)، (منفردًا أو في مشاركة)
• ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML)، في علاجات الإنقاذ: جرعة IV: ‏100 mg/m²/يوم، مدة 3–5 أيام (مثل بروتوكول ICE – إيداروبيسين وإيتوبوسيد وسيتارابين)
• الاستخدام لدى الأطفال (خصوصًا أورام الدماغ والورم الأرومي العصبي): الجرعة: 50–100 mg/m²/يوم، مدة 3–5 أيام (تُضبط الجرعة لدى الأطفال عادة فرديًا بحسب العمر ومساحة سطح الجسم).

التداخلات الدوائية

• التداخل مع الأدوية المؤثرة في إنزيمات السيتوكروم P450: يُستقلب إيتوبوسيد جزئيًا في الكبد بإنزيم CYP3A4. لذلك قد تتغير مستوياته عند مشاركته مع أدوية تؤثر في هذا الإنزيم: مثبطات CYP3A4 (مثل كيتوكونازول وإريثروميسين وفيراباميل): قد تزيد مستويات إيتوبوسيد وترفع خطر السمية. محفزات CYP3A4 (مثل ريفامبيسين وفينيتوين وكاربامازيبين): قد تقلل فاعلية إيتوبوسيد بسبب استقلابه الأسرع.
• مع ركائز البروتين السكري P أو مثبطاته: قد يُطرح إيتوبوسيد خارج الخلية بالبروتين السكري P الموجود في غشائها. ومثبطات البروتين السكري P (مثل فيراباميل وسيكلوسبورين): قد تزيد كمية إيتوبوسيد داخل الخلية فتزيد تأثيره وآثاره الجانبية. المشاركة مع أدوية العلاج الكيميائي الأخرى:
• الاستخدام مع سيسبلاتين: يزيد فاعلية إيتوبوسيد، لكن خطر كبت النخاع أعلى عند المشاركة. المشاركة مع بليوميسين ومضادات الأورام الأخرى: قد تكون الفاعلية تآزرية، لكن الآثار الجانبية، وخصوصًا كبت نقي العظم، قد تزيد.
• مع مضادات التخثر (مميعات الدم): قد يزداد خطر النزف عند مشاركته مع أدوية مثل وارفارين. وقد يغير إيتوبوسيد استقلاب مضادات التخثر بتأثيره في إنزيمات الكبد.
• التداخل مع اللقاحات: قد يزيد استخدامه مع اللقاحات الحية (مثل الحصبة والجدري المائي) خطر العدوى الناجمة عن اللقاح بسبب تثبيطه جهاز المناعة. ولا يُوصى عمومًا باللقاحات الحية للمرضى الذين يتلقون إيتوبوسيد.
• مع مدرات البول والأمينوغليكوزيدات: قد تتأثر وظائف الكلى بدرجة أكبر عند مشاركة هذه الأدوية، مما قد يبطئ طرح إيتوبوسيد من الجسم ويزيد خطر السمية.

حالات تستلزم الانتباه

• خطر كبت النخاع: قد يكبت إيتوبوسيد نقي العظم فيسبب قلة الكريات البيضاء وقلة الصفيحات وفقر الدم. وينبغي مراقبة تعداد الدم الكامل بانتظام قبل العلاج وطوال مدته.
• وظائف الكلى والكبد: يُطرح إيتوبوسيد عبر الكلى والكبد. وقد يلزم تعديل الجرعة لدى مرضى القصور الكلوي. وقد يتباطأ الاستقلاب عند اختلال وظائف الكبد، فيزيد خطر السمية.
• خطر العدوى: تزداد القابلية للعدوى بسبب تثبيط جهاز المناعة. وينبغي مراقبة علامات العدوى مثل الحمى وألم الحلق بدقة، وبدء المضادات الحيوية عند الحاجة.
• التداخلات الدوائية: ينبغي الحذر عند مشاركته مع أدوية قد تتداخل عبر نظام إنزيم CYP3A4 والبروتين السكري P (مثل فينيتوين وفيراباميل ووارفارين). فقد ترفع هذه الأدوية مستويات إيتوبوسيد أو تخفضها.
• الغثيان والقيء: له قدرة متوسطة على إحداث القيء (التسبب بالغثيان). وينبغي تقديم دعم بمضادات القيء (الأدوية المانعة للغثيان) قبل العلاج.
• خطر السرطان الثانوي: نادرًا ما قد تتطور سرطانات أولية ثانية، مثل ابيضاض الدم المرتبط بالعلاج، عند الاستخدام الطويل. ويزداد هذا الخطر خصوصًا عند مشاركته مع عوامل مؤلكلة أخرى.
• الحمل والرضاعة: فئة الحمل: D (ثبتت تأثيرات ضارة في الجنين لدى البشر. ويجب عدم استخدامه مطلقًا لدى الحوامل والأمهات المرضعات.
• الاستخدام لدى المسنين والمرضى الضعفاء: ينبغي ضبط الجرعة بمزيد من الحذر لدى المسنين لاحتمال انخفاض وظائف الأعضاء. ويكون خطر السمية أعلى لدى المرضى سيئي التغذية وذوي الحالة العامة السيئة.
• التفاعلات التحسسية: قد تتطور تفاعلات فرط التحسس (الحساسية) وإن كانت نادرة (مثل الطفح وضيق النفس وانخفاض الضغط). وينبغي مراقبة المريض بدقة أثناء إعطاء الجرعة الأولى.

الآثار الجانبية

قد تختلف هذه النسب بحسب فئة المرضى ونظام الجرعة المستخدم (فموي/IV) والعلاجات المركبة والفروق الفردية.

• قلة الكريات البيضاء (انخفاض خلايا الدم البيضاء) %60 – %91
• قلة الصفيحات (انخفاض الصفائح الدموية) %22 – %41
• فقر الدم (الأنيميا) %18 – %72
• الغثيان / القيء %30 – %40
• تقرحات الفم (التهاب الغشاء المخاطي) %6 – %17
• تفاعلات تحسسية (طفح واحمرار) %2 – %4
• الثعلبة (تساقط الشعر) %8 – %66
• انخفاض ضغط الدم %1 – %2 (بعد حقن IV)
• فرط بيليروبين الدم (تأثير كبدي) %2 – %7
• خطر العدوى %12 – %30
• قلة العدلات الحموية (حمى + قلة العدلات) %5 – %9
• التعب والوهن %10 – %30
• الإمساك %10 – %20
• الإسهال %5 – %10