Что такое этопозид (Etosid)? Одобрение FDA, регистрация в Турции и возмещение стоимости

• Одобрение FDA: Да (дата первого одобрения: 1983 год)
• Торговое название: Etosid®, Toposar®, Etopophos® (может различаться в зависимости от формы)
• Действующее вещество: Этопозид
• Способ применения: Перорально (капсулы) и внутривенно (IV-инъекция)
• Класс: Противоопухолевый препарат; ингибитор топоизомеразы II
• Категория: Химиотерапевтический препарат
• Производитель: Bristol-Myers Squibb, Teva, Fresenius Kabi (в зависимости от формы и рынка)
• Доступность в Турции: Доступен; применяется по рецепту в больницах и онкологических центрах
• Онкологические заболевания, при которых препарат одобрен:Мелкоклеточный рак легкого, рак яичка, неходжкинская лимфома (в некоторых протоколах), острый миелоидный лейкоз (в комбинированной терапии), рак яичников (в отдельных случаях)

Что такое этопозид и каков его механизм действия?

Этопозид — химиотерапевтический препарат для лечения различных видов рака. Он разработан на основе производного подофиллотоксина — соединения растительного происхождения. Обычно его применяют при быстро растущих опухолях, таких как мелкоклеточный рак легкого и рак яичка. Существуют формы как для приема внутрь, так и для внутривенного введения.

Каков механизм действия?

• Основная мишень этопозида — топоизомераза II, фермент, который восстанавливает ДНК клеток и обеспечивает их размножение.
• Ингибирование топоизомеразы II: этопозид вмешивается в процесс временного разрезания двойной спирали ДНК топоизомеразой II. Эти разрывы возникают при репликации ДНК и в норме вновь устраняются ферментом.
• Разрывы ДНК и клеточная гибель: этопозид препятствует восстановлению временных разрывов, что приводит к постоянным разрывам двойной спирали ДНК. При накоплении повреждений клеточный цикл останавливается и запускается апоптоз — программируемая клеточная гибель.
• Влияние на клеточный цикл: препарат особенно активен в фазах S (синтез ДНК) и G2. Это делает этопозид эффективным против быстро делящихся клеток.

История одобрения FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• 10 ноября 1983 года: FDA впервые одобрило препарат для лечения рефрактерных опухолей яичка.
• Дата не указана: одобрен вместе с цисплатином для первой линии лечения мелкоклеточного рака легкого. В качестве основания этого одобрения приводится работа Hainsworth и соавторов 1995 года.
• 22 февраля 2012 года: получено одобрение нового показания и дозировки для лечения рака яичников, прогрессировавшего после химиотерапии.
• 26 марта 2019 года: получено одобрение нового показания — применение перед инфузионной терапией опухоль-специфическими T-клетками.

Регистрация в Турции

В Турции для этопозида указаны следующие зарегистрированные терапевтические показания:

Терапевтические показания

• Этопозид — противоопухолевый препарат для внутривенного введения. Его можно применять самостоятельно или вместе с другими противоопухолевыми средствами.
• Этопозид можно применять при мелкоклеточном раке легкого вместе с другими химиотерапевтическими препаратами с доказанной эффективностью, а при несеминомном раке яичка — в комбинации с такими препаратами у пациентов, ранее получивших соответствующую операцию, химиотерапию или лучевую терапию.
• Также показана возможность объективного ответа при паллиативном лечении немелкоклеточного рака легкого, реиндукционной терапии болезни Ходжкина, индукционной терапии неходжкинской лимфомы и острого миелоцитарного лейкоза, а также индукционной и реиндукционной терапии хориокарциномы.

Возмещается ли стоимость этопозида?

Препарат включен в перечень лекарств, для которых при онкологическом диагнозе не требуется соответствие отдельному показанию. SGK возмещает его стоимость при всех онкологических диагнозах.

Цена: Этопозид, флакон 100 mg: 369,42 TL; этопозид, флакон 50 mg: 305,14 TL

Механизмы резистентности

• Снижение или увеличение поступления препарата в клетку: P-гликопротеин (P-gp / MDR1) — транспортный белок клеточной мембраны, который выводит такие лекарства, как этопозид, наружу и уменьшает их действие. Белки, связанные с множественной лекарственной устойчивостью (MRP), выводят этопозид, снижая внутриклеточную концентрацию. Этот механизм известен как множественная лекарственная устойчивость (MDR).
• Изменения уровня или функции топоизомеразы II: снижение ее экспрессии уменьшает количество фермента-мишени этопозида, в результате чего препарат становится неэффективным.
• Мутации гена топоизомеразы II: структурные изменения фермента затрудняют связывание этопозида и приводят к утрате действия препарата.
• Усиление механизмов репарации ДНК: если клетка восстанавливает вызванные этопозидом разрывы ДНК, апоптоз не запускается.
• Могут активироваться пути репарации, такие как негомологичное соединение концов (NHEJ) и гомологичная рекомбинация (HR).
• Глутатион и системы детоксикации: ферменты, например глутатион-S-трансфераза (GST), могут обезвреживать этопозид, делая его неактивным. Особенно высокие уровни этих ферментов отмечаются в устойчивых к химиотерапии клетках.
• Нарушение путей апоптоза: мутации P53 или избыточная экспрессия Bcl-2 препятствуют гибели клетки, несмотря на повреждение ДНК. Это приводит к устойчивости клетки к химиотерапии.

Всасывание

При приеме внутрь этопозид всасывается из желудочно-кишечного тракта, однако всасывание ограничено и может различаться между людьми. Биодоступность составляет примерно 25–75%. Пища не оказывает большого влияния, но при высоких дозах всасывание может насыщаться и перестает увеличиваться пропорционально дозе.

Распределение

Этопозид широко распределяется в организме. Связывание с белками плазмы очень высокое (93–98%), прежде всего с сывороточным альбумином. Через гематоэнцефалический барьер он проникает ограниченно, поэтому эффективность при опухолях центральной нервной системы низкая. На объем распределения (Vd) могут влиять возраст пациента, уровень альбумина и другие факторы.

Метаболизм

• Этопозид метаболизируется в печени в ходе реакций фазы II.
• Путем глюкуронирования и сульфатирования он превращается в более водорастворимые соединения.
• Основную роль играет семейство ферментов UGT (UDP-глюкуронозилтрансферазы).
• Часть этопозида также может метаболизироваться цитохромом P450, особенно CYP3A4.

Выведение

• Этопозид выводится как почками с мочой, так и с желчью и калом.
• Около 40-60% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
• Остальное выводится в виде метаболитов с мочой или желчью.
• Период полувыведения обычно составляет 4–11 часов, но при нарушении функции печени или почек может удлиняться.

Режим дозирования

• Мелкоклеточный рак легкого: комбинированная терапия, например с цисплатином. IV-доза: 100–120 mg/m²/сут в течение 3 дней подряд, обычно курсами по 21 дню. Пероральная доза: 100–200 mg/m²/сут в течение 5 дней циклами по 21–28 дней.
• Герминогенные опухоли, в том числе рак яичка: комбинированная терапия, например по протоколу BEP — блеомицин, этопозид и цисплатин. IV-доза: 100 mg/m²/сут в дни 1–5 при цикле 21 день, обычно 3–4 курса.
• Неходжкинская лимфома / лимфома Ходжкина (комбинированные схемы, например ESHAP и BEACOPP): IV-доза 60–100 mg/m²/сут, обычно в течение 2–5 дней. Режим зависит от схемы лечения и других препаратов комбинации.
• Рак яичников (стадия заболевания или рецидив): IV/пероральная доза 50–100 mg/m²/сут в течение 5 дней, обычно с интервалами 21 день. Применяется самостоятельно или в комбинации.
• Острый миелоидный лейкоз (AML), терапия спасения: IV-доза 100 mg/m²/сут в течение 3–5 дней, например по протоколу ICE — идарубицин, этопозид и цитарабин.
• Применение у детей, особенно при опухолях головного мозга и нейробластоме: доза 50–100 mg/m²/сут в течение 3–5 дней. У детей дозу обычно подбирают индивидуально по возрасту и площади поверхности тела.

Лекарственные взаимодействия

• Взаимодействие с препаратами, влияющими на ферменты цитохрома P450: этопозид частично метаболизируется в печени с участием CYP3A4. Поэтому при совместном применении с влияющими на этот фермент лекарствами его концентрация может меняться. Ингибиторы CYP3A4, например кетоконазол, эритромицин и верапамил, могут повышать концентрацию этопозида и риск токсичности. Индукторы CYP3A4, например рифампицин, фенитоин и карбамазепин, могут снижать эффективность, ускоряя метаболизм.
• Субстраты или ингибиторы P-гликопротеина: этопозид может выводиться из клетки P-гликопротеином клеточной мембраны. Его ингибиторы, например верапамил и циклоспорин, могут повышать внутриклеточное количество этопозида, усиливая действие и побочные эффекты. Комбинация с другими химиотерапевтическими препаратами:
• Совместное применение с цисплатином повышает эффективность этопозида, но увеличивает риск миелосупрессии. Комбинация с блеомицином и другими противоопухолевыми средствами может давать синергическое действие, однако побочные эффекты, особенно угнетение костного мозга, могут усиливаться.
• Антикоагулянты: при совместном применении с варфарином и подобными препаратами может повышаться риск кровотечения. Влияя на печеночные ферменты, этопозид может изменять метаболизм антикоагулянтов.
• Взаимодействие с вакцинами: из-за подавления иммунной системы применение живых вакцин, например против кори и ветряной оспы, может повышать риск вакцинной инфекции. Получающим этопозид живые вакцины обычно не рекомендуются.
• Диуретики и аминогликозиды: совместное применение может сильнее нарушать функцию почек, замедляя выведение этопозида и повышая риск токсичности.

Ситуации, требующие внимания

• Риск миелосупрессии: подавляя костный мозг, этопозид может вызывать лейкопению (снижение лейкоцитов), тромбоцитопению (снижение тромбоцитов) и анемию. Общий анализ крови необходимо регулярно контролировать до начала лечения и в ходе терапии.
• Функция почек и печени: этопозид выводится через почки и печень. При почечной недостаточности может потребоваться коррекция дозы. Нарушение функции печени может замедлять метаболизм и повышать риск токсичности.
• Риск инфекций: из-за подавления иммунной системы повышается восприимчивость к инфекциям. Необходимо внимательно следить за лихорадкой, болью в горле и другими признаками инфекции; при необходимости назначают антибиотик.
• Лекарственные взаимодействия: осторожность необходима при одновременном применении лекарств, взаимодействующих через CYP3A4 и P-гликопротеин, например фенитоина, верапамила и варфарина. Они могут повышать или снижать концентрацию этопозида.
• Тошнота и рвота: препарат обладает умеренным эметогенным потенциалом. Перед лечением необходима поддержка противорвотными препаратами.
• Риск вторичного рака: при длительном применении в редких случаях возможны вторые первичные опухоли, например связанный с лечением лейкоз. Риск особенно повышается при сочетании с другими алкилирующими средствами.
• Беременность и грудное вскармливание: категория D — выявлено неблагоприятное действие на плод у человека. При беременности и грудном вскармливании применять категорически нельзя.
• Пожилые и ослабленные пациенты: у пожилых функция органов может быть снижена, поэтому дозу следует корректировать особенно осторожно. При недостаточном питании и плохом общем состоянии риск токсичности выше.
• Аллергические реакции: в редких случаях возможны реакции гиперчувствительности, например сыпь, одышка и гипотензия. При введении первой дозы необходимо внимательно наблюдать за пациентом.

Побочные эффекты

Эти показатели могут различаться в зависимости от группы пациентов, режима дозирования, перорального или IV-применения, комбинированного лечения и индивидуальных особенностей.

• Лейкопения (снижение лейкоцитов) 60% – 91%
• Тромбоцитопения (снижение тромбоцитов) 22% – 41%
• Анемия (малокровие) 18% – 72%
• Тошнота / рвота 30% – 40%
• Язвы во рту (мукозит) 6% – 17%
• Аллергические реакции (сыпь, покраснение) 2% – 4%
• Алопеция (выпадение волос) 8% – 66%
• Гипотензия (снижение артериального давления) 1% – 2% после IV-инъекции
• Гипербилирубинемия (влияние на печень) 2% – 7%
• Риск инфекций 12% – 30%
• Фебрильная нейтропения (лихорадка + нейтропения) 5% – 9%
• Утомляемость, слабость 10% – 30%
• Констипация (запор) 10% – 20%
• Диарея 5% – 10%