Etoposid (Etosid) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və xərcinin ödənilməsi

• FDA təsdiqi: Bəli (İlk təsdiq tarixi: 1983)
• Ticarət adı: Etosid®, Toposar®, Etopophos® (formulaya görə dəyişə bilər)
• Təsiredici maddə: Etoposid
• Tətbiq üsulu: Oral (kapsul) və venadaxili (IV inyeksiya)
• Sinfi: Antineoplastik; topoizomeraza II inhibitoru
• Kateqoriya: Kimyaterapiya vasitəsi
• İstehsalçı: Bristol-Myers Squibb, Teva, Fresenius Kabi (formulaya və bazara görə dəyişir)
• Türkiyədə əlçatanlığı: Mövcuddur; xəstəxanalarda və onkologiya mərkəzlərində reseptlə istifadə olunur
• Təsdiqləndiyi xərçənglər:Kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi, xaya xərçəngi, qeyri-Hodgkin limfoması (bəzi protokollarda), kəskin mieloid leykoz (kombinə müalicədə), yumurtalıq xərçəngi (bəzi hallarda)

Etoposid nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Etoposid müxtəlif xərçəng növlərinin müalicəsində istifadə olunan kimyaterapiya dərmanıdır. Bitki mənşəli birləşmə olan podofillotoksin törəməsindən hazırlanmışdır. Adətən kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi və xaya xərçəngi kimi sürətlə çoxalan şişlərdə istifadə olunur. Həm ağızdan qəbul olunan, həm də venadaxili formaları var.

Təsir mexanizmi necədir?

• Etoposidin əsas hədəfi hüceyrələrin DNT-sini bərpa edən və çoxalmasını təmin edən ferment olan topoizomeraza II-dir.
• Topoizomeraza II inhibisiyası: Etoposid topoizomeraza II-nin DNT-dəki ikiqat spiralları müvəqqəti kəsməsinə müdaxilə edir. Bu kəsiklər hüceyrənin DNT replikasiyası zamanı yaranır və normalda ferment tərəfindən yenidən bərpa olunur.
• DNT qırılmaları və hüceyrə ölümü: Etoposid bu müvəqqəti kəsiklərin yenidən bərpasına mane olur. Bu da DNT-nin ikiqat spiralında qalıcı qırılmalar yaradır. DNT zədəsi toplandıqda hüceyrə dövrü dayanır və apoptoz (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü) başladılır.
• Hüceyrə dövrünə təsiri: xüsusilə hüceyrə dövrünün S (DNT sintezi) və G2 fazalarında effektivdir. Bu da Etoposidi sürətlə bölünən hüceyrələrə qarşı effektiv edir.

FDA-nın (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiq tarixçəsi

• 10 noyabr 1983: refrakter xaya şişləri üçün FDA tərəfindən ilk təsdiq verildi.
• Tarix qeyri-müəyyəndir: sisplatinlə birlikdə kiçik hüceyrəli ağciyər xərçənginin birinci xətt müalicəsi kimi təsdiqləndi. (Bu təsdiqin əsası kimi Hainsworth və həmmüəlliflərinin 1995-ci il tədqiqatı göstərilir.)
• 22 fevral 2012: kimyaterapiyadan sonra irəliləyən yumurtalıq xərçənginin müalicəsində istifadə üçün yeni göstəriş və dozalama təsdiqi verildi.
• 26 mart 2019: şişə xüsusi T hüceyrə infuziya müalicəsindən əvvəl istifadə üçün yeni göstəriş təsdiqi alındı.

Türkiyədə qeydiyyatı

Etoposidin Türkiyə Respublikasında qeydiyyatdan keçdiyi hallar / terapevtik göstərişlər belə müəyyən edilmişdir:

Terapevtik göstərişlər

• Etoposid venadaxili tətbiq olunan antineoplastik vasitədir. Tək və ya digər antineoplastik vasitələrlə birlikdə istifadə oluna bilər.
• Etoposid kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngində effektivliyi sübut olunmuş digər kimyaterapevtik vasitələrlə birlikdə və qeyri-seminomatoz xaya karsinomasının müalicəsində uyğun cərrahiyyə, kimyaterapiya və ya radioterapiya almış pasiyentlərdə effektivliyi sübut olunmuş digər kimyaterapevtiklərlə birlikdə istifadə oluna bilər.
• Həmçinin kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənginin palliativ müalicəsində, Hodgkin xəstəliyinin təkrar induksiya müalicəsində, qeyri-Hodgkin limfoması və kəskin mielositik leykozun induksiya müalicəsində, xoriokarsinomanın induksiya və təkrar induksiya müalicəsində obyektiv cavab əldə oluna bildiyi göstərilmişdir.

Etoposidin xərci ödənilirmi?

Xərçəng diaqnozunda göstəriş şərti tələb olunmayan dərmanlar siyahısındadır. Bütün xərçəng diaqnozlarında Türkiyədə SGK ödənişi çərçivəsindədir.

Qiyməti: Etopsid 100 mg flakon: 369,42 TL, Etoposid 50 mg flakon: 305,14 TL

Davamlılıq mexanizmləri

• Dərmanın hüceyrəyə daxil olmasının azalması və ya artması: P-qlikoprotein (P-gp / MDR1) hüceyrə membranındakı daşıyıcı zülaldır və etoposid kimi dərmanları hüceyrədən xaricə ataraq təsirlərini azaldır. Çoxsaylı dərman davamlılığı ilə əlaqəli zülallar (MRPs) Etoposidi xaricə ataraq hüceyrədaxili konsentrasiyasını azaldır. Bu mexanizm çoxsaylı dərman davamlılığı (MDR) adlanır.
• Topoizomeraza II səviyyəsində və ya funksiyasında dəyişikliklər: topoizomeraza II ekspressiyasının azalması. Etoposidin hədəfi olan fermentin səviyyəsi azalanda dərman təsirsiz olur.
• Topoizomeraza II gen mutasiyaları: fermentin struktur dəyişiklikləri etoposidin bağlanmasını çətinləşdirir. Bu da dərmanın təsirini itirməsinə səbəb olur.
• DNT zədəsinin təmir mexanizmlərinin artması: hüceyrə DNT-də etoposidin yaratdığı qırılmaları bərpa edərsə, apoptoz prosesi başlanmır.
• Homoloji olmayan ucların birləşdirilməsi (NHEJ) və homoloji rekombinasiya (HR) kimi təmir yolları aktivləşə bilər.
• Qlutation və detoksifikasiya sistemləri: qlutation S-transferaza (GST) kimi fermentlər Etoposidi detoksifikasiya edərək təsirsizləşdirə bilər. Bu fermentlər xüsusilə kimyaterapiyaya davamlı hüceyrələrdə yüksək səviyyədə olur.
• Apoptoz yollarının pozulması: P53 mutasiyaları, Bcl-2-nin həddindən artıq ekspressiyası kimi hallar DNT zədəsinə baxmayaraq hüceyrənin ölməsinə mane olur. Bu da hüceyrənin kimyaterapiyaya davamlı olmasına səbəb olur.

Sorulma

Etoposid ağızdan qəbul olunduqda mədə-bağırsaq sistemindən sorulur, lakin sorulması məhduddur və şəxslər arasında fərqlənə bilər. Ağızdan qəbulda biomənimsənilməsi təxminən 25–75% arasında dəyişir. Sorulma qidadan çox təsirlənmir, amma yüksək dozalarda doyma həddinə çata bilər (doza artımı ilə mütənasib artmır).

Paylanma

Etoposid orqanizmdə geniş paylanır. Plazma zülallarına bağlanması çox yüksəkdir (93–98%), xüsusilə zərdab albumininə bağlanır. Qan-beyin baryerini məhdud keçir, buna görə mərkəzi sinir sistemi şişlərində effektivliyi aşağıdır. Paylanma həcminə (Vd) pasiyentin yaşı və albumin səviyyəsi kimi amillər təsir edə bilər.

Metabolizm

• Etoposid qaraciyərdə II faza metabolizmi ilə metabolizə olunur.
• Qlükuronidləşmə və sulfatlaşma yolu ilə suda daha yaxşı həll olan birləşmələrə çevrilir.
• Bu prosesdə əsas rol oynayan ferment UGT (UDP-qlükuronoziltransferaza) ailəsidir.
• Etoposidin bir hissəsi sitoxrom P450 (xüsusilə CYP3A4) ilə də metabolizə oluna bilər.

Xaric olunma

• Etoposid orqanizmdən həm böyrəklər (sidik), həm də öd (nəcis) yolu ilə xaric olunur.
• Verilən dozanın təxminən 40-60%-ı dəyişmədən sidiklə xaric olunur.
• Qalan hissəsi metabolit kimi sidik və ya öd yolu ilə xaric olunur.
• Yarımparçalanma müddəti adətən 4–11 saat arasında dəyişir, lakin qaraciyər və ya böyrək funksiyası pozğunluğunda uzana bilər.

Dozalararası interval

• Kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi: kombinə müalicə (məsələn, sisplatinlə birlikdə): IV doza: 100–120 mg/m²/gün, ardıcıl 3 gün (adətən 21 günlük kurslarla); oral doza: 100–200 mg/m²/gün, 5 gün (21–28 günlük kurslar şəklində)
• Germ hüceyrəli şişlər (xaya xərçəngi və s.): kombinə müalicə (məsələn, BEP protokolu – bleomisin, etoposid, sisplatin): IV doza: 100 mg/m²/gün, 1–5-ci günlər (21 günlük kursla, adətən 3–4 kurs)
• Qeyri-Hodgkin limfoması / Hodgkin limfoması (kombinə rejimlər – məsələn, ESHAP, BEACOPP): IV doza: 60–100 mg/m²/gün, adətən 2–5 gün (müalicə sxeminə və birləşmədəki digər dərmanlara görə dəyişə bilər)
• Yumurtalıq xərçəngi (irəliləmiş mərhələ və ya residiv): IV/oral doza: 50–100 mg/m²/gün, 5 gün (adətən 21 günlük intervallarla), monoterapiya və ya birləşmə şəklində
• Kəskin mieloid leykoz (AML), xilasetmə müalicələrində: IV doza: 100 mg/m²/gün, 3–5 gün (məsələn, ICE protokolu – idarubisin, etoposid, sitarabin)
• Pediatrik istifadə (xüsusilə beyin şişləri, neyroblastoma): doza: 50–100 mg/m²/gün, 3–5 gün (uşaqlarda doza adətən yaşa və bədən səthinin sahəsinə görə fərdi tənzimlənir).

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• Sitoxrom P450 fermentlərinə təsir edən dərmanlarla qarşılıqlı təsir: Etoposid qaraciyərdə qismən CYP3A4 fermenti vasitəsilə metabolizə olunur. Buna görə bu fermentə təsir edən dərmanlarla birlikdə istifadə edildikdə etoposid səviyyəsi dəyişə bilər. CYP3A4 inhibitorları (məsələn, ketokonazol, eritromisin, verapamil) Etoposid səviyyəsini artıra və toksiklik riskini yüksəldə bilər. CYP3A4 induktorları (məsələn, rifampisin, fenitoin, karbamazepin) Etoposidin daha sürətli metabolizmi səbəbindən effektivliyini azalda bilər.
• P-qlikoprotein substratları və ya inhibitorları ilə: Etoposid hüceyrə membranındakı P-qlikoprotein tərəfindən hüceyrədən xaricə atıla bilər. P-qlikoprotein inhibitorları (məsələn, verapamil, siklosporin) hüceyrədəki etoposid miqdarını artıraraq təsirini və əlavə təsirlərini gücləndirə bilər. Digər kimyaterapiya dərmanları ilə birləşmə:
• Sisplatinlə birlikdə istifadə Etoposidin effektivliyini artırır, lakin birlikdə istifadədə mielosupressiya riski daha yüksəkdir. Bleomisin və digər antineoplastiklərlə birləşmənin effektivliyi sinergik ola bilər, amma əlavə təsirlər, xüsusilə sümük iliyinin supressiyası arta bilər.
• Antikoaqulyantlarla (qan durulducular): varfarin kimi dərmanlarla birlikdə istifadə edildikdə qanaxma riski arta bilər. Etoposid qaraciyər fermentlərinə təsir edərək antikoaqulyantların metabolizmini dəyişə bilər.
• Vaksinlərlə qarşılıqlı təsir: immun sistemini yatırdığı üçün canlı vaksinlərlə (məsələn, qızılca, suçiçəyi) birlikdə istifadə vaksin infeksiyası riskini artıra bilər. Etoposid alan pasiyentlərdə canlı vaksinlər adətən tövsiyə olunmur.
• Diuretiklər və aminoqlikozidlərlə: bu dərmanlarla birlikdə istifadə böyrək funksiyalarına daha çox təsir edə bilər; bu da Etoposidin orqanizmdən xaric olunmasını ləngidə və toksiklik riskini artıra bilər.

Diqqət yetirilməli hallar

• Mielosupressiya riski: Etoposid sümük iliyini yatıraraq leykopeniya (ağ qan hüceyrələrinin azalması), trombositopeniya (qan lövhəciklərinin azalması) və anemiya kimi hallara səbəb ola bilər. Müalicədən əvvəl və müalicə müddətində tam qan sayımı müntəzəm izlənməlidir.
• Böyrək və qaraciyər funksiyaları: Etoposid həm böyrək, həm də qaraciyər yolu ilə xaric olunur. Böyrək çatışmazlığı olan pasiyentlərdə dozanın tənzimlənməsi lazım gələ bilər. Qaraciyər funksiyası pozğunluğunda metabolizm yavaşlaya və toksiklik riski arta bilər.
• İnfeksiya riski: immun sistemi yatırıldığı üçün infeksiyalara meyil artır. Qızdırma, boğaz ağrısı kimi infeksiya əlamətləri diqqətlə izlənməli, lazım gəldikdə antibiotik başlanmalıdır.
• Dərman qarşılıqlı təsirləri: CYP3A4 ferment sistemi və P-qlikoprotein vasitəsilə qarşılıqlı təsir göstərə biləcək dərmanlarla birlikdə istifadədə ehtiyatlı olmaq lazımdır (məsələn, fenitoin, verapamil, varfarin). Bu dərmanlar etoposid səviyyəsini artıra və ya azalda bilər.
• Ürəkbulanma və qusma: orta emetogen (ürəkbulanma yaradan) potensiala malikdir. Müalicədən əvvəl antiemetik (ürəkbulanmanı önləyən) dərmanlarla dəstək verilməlidir.
• İkincili xərçəng riski: uzunmüddətli istifadədə nadir hallarda müalicəyə bağlı leykoz kimi ikinci birincili xərçənglər yarana bilər. Bu risk xüsusilə digər alkilləşdirici vasitələrlə birlikdə istifadə edildikdə artır.
• Hamiləlik və ana südü ilə qidalandırma: hamiləlik kateqoriyası D-dir (insanlarda dölə zərərli təsirlər göstərilmişdir). Hamilələrdə və süd verən analarda qətiyyən istifadə edilməməlidir.
• Yaşlı və zəif pasiyentlərdə istifadə: yaşlı pasiyentlərdə orqan funksiyaları azalmış ola biləcəyi üçün doza daha diqqətlə tənzimlənməlidir. Qidalanma vəziyyəti və ümumi vəziyyəti pis olan pasiyentlərdə toksiklik riski daha yüksəkdir.
• Allergik reaksiyalar: nadir də olsa, yüksək həssaslıq (allergik) reaksiyaları yarana bilər (səpgi, təngnəfəslik, hipotoniya kimi). İlk dozanın tətbiqi zamanı pasiyent diqqətlə müşahidə edilməlidir.

Əlavə təsirlər

Bu tezliklər pasiyent populyasiyasına, istifadə olunan doza rejiminə (oral/IV), kombinə müalicələrə və fərdi xüsusiyyətlərə görə dəyişə bilər.

• Leykopeniya (ağ qan hüceyrələrinin azalması) 60% – 91%
• Trombositopeniya (trombositlərin azalması) 22% – 41%
• Anemiya (qanazlığı) 18% – 72%
• Ürəkbulanma / qusma 30% – 40%
• Ağız yaraları (mukozit) 6% – 17%
• Allergik reaksiyalar (səpgi, qızartı) 2% – 4%
• Alopesiya (saç tökülməsi) 8% – 66%
• Hipotoniya (aşağı qan təzyiqi) 1% – 2% (IV inyeksiyadan sonra)
• Hiperbilirubinemiya (qaraciyərə təsir) 2% – 7%
• İnfeksiya riski 12% – 30%
• Febril neytropeniya (qızdırma + neytropeniya) 5% – 9%
• Yorğunluq, halsızlıq 10% – 30%
• Konstipasiya (qəbizlik) 10% – 20%
• İshal 5% – 10%