Ce este etoposid (Etosid)? Aprobarea FDA, autorizația și rambursarea în Turcia

• Aprobarea FDA: Da (anul primei aprobări: 1983)
• Denumiri comerciale: Etosid®, Toposar®, Etopophos® (pot varia după formulă)
• Substanța activă: Etoposid
• Mod de administrare: Oral, capsule, și intravenos, injecție IV
• Clasă: Antineoplazic; inhibitor al topoizomerazei II
• Categorie: Agent chimioterapic
• Producători: Bristol-Myers Squibb, Teva, Fresenius Kabi (în funcție de formulă și piață)
• Disponibilitate în Turcia: Disponibil; este utilizat pe bază de prescripție în spitale și centre oncologice
• Cancere pentru care este aprobat: Cancer pulmonar cu celule mici, cancer testicular, limfom non-Hodgkin în anumite protocoale, leucemie mieloidă acută în tratament combinat și cancer ovarian în anumite situații

Ce este etoposid? Cum acționează?

Etoposid este un chimioterapic utilizat în diferite tipuri de cancer. A fost dezvoltat dintr-un derivat al podofilotoxinei, compus de origine vegetală. Este utilizat de obicei în tumorile cu proliferare rapidă, precum cancerul pulmonar cu celule mici și cancerul testicular. Există forme orale și intravenoase.

Cum acționează?

• Ținta principală a etoposidului este enzima care repară ADN-ul și permite proliferarea celulelor, topoizomeraza II.
• Inhibarea topoizomerazei II: Etoposid interferează cu tăierea temporară a dublei catene ADN de către topoizomeraza II. Rupturile apar în timpul replicării ADN-ului și sunt în mod normal reparate ulterior de enzimă.
• Rupturi ADN și moarte celulară: Etoposid împiedică repararea acestor rupturi temporare, provocând rupturi permanente ale dublei catene. Acumularea leziunilor ADN oprește ciclul celular și declanșează apoptoza, moartea celulară programată.
• Efect asupra ciclului celular: Acționează în special în fazele S, sinteza ADN-ului, și G2. De aceea, etoposid este eficient împotriva celulelor cu diviziune rapidă.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 10 noiembrie 1983: FDA a acordat prima aprobare pentru tumorile testiculare refractare.
• Dată neprecizată: A fost aprobat în asociere cu cisplatin pentru prima linie în cancerul pulmonar cu celule mici. Ca bază a aprobării este citat studiul Hainsworth și colaboratorii din 1995.
• 22 februarie 2012: A fost acordată o nouă aprobare de indicație și dozaj pentru cancerul ovarian cu progresie după chimioterapie.
• 26 martie 2019: A fost aprobată o nouă indicație pentru utilizarea înaintea terapiei prin perfuzie de limfocite T specifice tumorii.

Autorizația în Turcia

Situațiile și indicațiile terapeutice pentru care etoposid este autorizat în Republica Turcia sunt prezentate astfel:

Indicații terapeutice

• Etoposid este un agent antineoplazic administrat intravenos. Poate fi utilizat singur sau împreună cu alte antineoplazice.
• Etoposid poate fi utilizat în cancerul pulmonar cu celule mici, în asociere cu alte chimioterapice cu eficacitate demonstrată, și în carcinomul testicular nonseminomatos, la pacienți care au primit tratament chirurgical, chimioterapie sau radioterapie adecvată, tot în asociere cu alte chimioterapice cu eficacitate demonstrată.
• S-a demonstrat și posibilitatea obținerii unui răspuns obiectiv în tratamentul paliativ al cancerului pulmonar fără celule mici, reinducția bolii Hodgkin, inducția în limfomul non-Hodgkin și leucemia mielocitară acută, precum și inducția și reinducția coriocarcinomului.

Este rambursat etoposidul?

Figurează pe lista medicamentelor pentru care nu se solicită îndeplinirea unei indicații specifice în cazul diagnosticului de cancer. Este rambursat de SGK în toate diagnosticele oncologice din Turcia.

Preț: Etopsid 100 mg, flacon: 369,42 TL; Etoposid 50 mg, flacon: 305,14 TL

Mecanisme de rezistență

• Reducerea sau creșterea pătrunderii medicamentului în celulă: Glicoproteina P (P-gp / MDR1), transportor al membranei celulare, elimină medicamente precum etoposid din celulă și le reduce efectul. Proteinele asociate rezistenței multiple la medicamente (MRPs) elimină etoposidul și scad concentrația intracelulară. Mecanismul este cunoscut ca rezistență multiplă la medicamente (MDR).
• Modificări ale nivelului sau funcției topoizomerazei II: Reducerea expresiei topoizomerazei II scade cantitatea enzimei-țintă a etoposidului și face medicamentul ineficient.
• Mutații ale genei topoizomerazei II: Modificările structurale ale enzimei îngreunează legarea etoposidului, ducând la pierderea efectului.
• Intensificarea reparării leziunilor ADN: Dacă celula repară rupturile provocate de etoposid, apoptoza nu este declanșată.
• Pot fi activate căi de reparare precum unirea capetelor neomoloage (NHEJ) și recombinarea omoloagă (HR).
• Glutation și sisteme de detoxifiere: Enzime precum glutation S-transferaza (GST) pot detoxifica și inactiva etoposidul. Nivelurile lor sunt ridicate în special în celulele rezistente la chimioterapie.
• Alterarea căilor apoptozei: Mutațiile P53 sau supraexpresia Bcl-2 împiedică moartea celulei în pofida leziunilor ADN, determinând rezistența la chimioterapie.

Absorbția

După administrarea orală, etoposid este absorbit din tractul gastrointestinal, dar absorbția este limitată și variabilă între persoane. Biodisponibilitatea orală este de aproximativ 25–75%. Alimentele nu o influențează prea mult, dar la doze mari absorbția se poate satura, fără a crește proporțional cu doza.

Distribuția

Etoposid se distribuie larg în organism. Legarea de proteinele plasmatice este foarte mare, 93–98%, în special de albumina serică. Traversează limitat bariera hematoencefalică, astfel că eficacitatea în tumorile sistemului nervos central este redusă. Volumul de distribuție (Vd) poate depinde de factori precum vârsta și albumina pacientului.

Metabolizarea

• Etoposid este metabolizat în ficat prin metabolism de fază II.
• Prin glucuronoconjugare și sulfatare este transformat în compuși mai solubili în apă.
• Familia enzimatică UGT (UDP-glucuronoziltransferază) are rolul principal în acest proces.
• O parte a etoposidului poate fi metabolizată și prin citocromul P450, în special CYP3A4.

Eliminarea

• Etoposid este eliminat atât renal, prin urină, cât și biliar, prin fecale.
• Aproximativ 40-60% din doză este eliminată nemodificată prin urină.
• Restul este eliminat ca metaboliți prin urină sau bilă.
• Timpul de înjumătățire variază de obicei între 4–11 ore, dar se poate prelungi în disfuncția hepatică sau renală.

Intervalul dozelor

• Cancer pulmonar cu celule mici: Tratament combinat, de exemplu cu cisplatin. Doza IV: 100–120 mg/m²/zi timp de 3 zile consecutive, de obicei în cicluri de 21 de zile. Doza orală: 100–200 mg/m²/zi timp de 5 zile, în cicluri de 21–28 de zile.
• Tumori germinale, inclusiv cancer testicular: Tratament combinat, de exemplu protocolul BEP, bleomicină, etoposid, cisplatin. Doza IV: 100 mg/m²/zi în zilele 1–5, în cicluri de 21 de zile, de obicei 3–4 cicluri.
• Limfom non-Hodgkin / limfom Hodgkin, scheme combinate precum ESHAP și BEACOPP: Doza IV: 60–100 mg/m²/zi, de obicei timp de 2–5 zile, în funcție de schemă și de medicamentele asociate.
• Cancer ovarian (stadiu avansat sau recidivă): Doza IV/orală: 50–100 mg/m²/zi timp de 5 zile, de obicei la intervale de 21 de zile, în monoterapie sau combinație.
• Leucemie mieloidă acută (AML), tratamente de salvare: Doza IV: 100 mg/m²/zi timp de 3–5 zile, de exemplu protocolul ICE, idarubicină, etoposid, citarabină.
• Utilizare pediatrică, în special tumori cerebrale și neuroblastom: Doza: 50–100 mg/m²/zi timp de 3–5 zile. La copii se ajustează de obicei individual după vârstă și suprafața corporală.

Interacțiuni medicamentoase

• Interacțiuni cu medicamente care influențează enzimele citocromului P450: Etoposid este metabolizat parțial în ficat prin CYP3A4. Asocierea cu medicamente care influențează enzima îi poate modifica nivelurile. Inhibitorii CYP3A4, precum ketoconazolul, eritromicina și verapamilul, pot crește concentrațiile etoposidului și toxicitatea. Inductorii CYP3A4, precum rifampicina, fenitoina și carbamazepina, pot reduce eficacitatea prin metabolizare mai rapidă.
• Substraturi sau inhibitori ai glicoproteinei P: Etoposid poate fi eliminat din celulă de glicoproteina P din membrana celulară. Inhibitorii ei, precum verapamilul și ciclosporina, pot crește cantitatea intracelulară de etoposid și intensifica efectul și reacțiile adverse. Asocierea cu alte chimioterapice:
• Asocierea cu cisplatin crește eficacitatea etoposidului, dar și riscul de mielosupresie. Combinațiile cu bleomicină și alte antineoplazice pot avea eficacitate sinergică, dar pot crește reacțiile adverse, în special deprimarea măduvei osoase.
• Anticoagulante: Asocierea cu medicamente precum warfarina poate crește riscul de sângerare. Prin influențarea enzimelor hepatice, etoposid poate modifica metabolizarea anticoagulantelor.
• Interacțiuni cu vaccinurile: Asocierea cu vaccinuri vii, precum cele împotriva rujeolei sau varicelei, poate crește riscul de infecție vaccinală din cauza imunosupresiei. Vaccinurile vii nu sunt recomandate în general la pacienții tratați cu etoposid.
• Diuretice și aminoglicozide: Asocierea poate afecta mai mult funcția renală, încetinind eliminarea etoposidului și crescând riscul de toxicitate.

Situații care necesită atenție

• Riscul de mielosupresie: Etoposid poate deprima măduva osoasă, provocând leucopenie, adică scăderea globulelor albe, trombocitopenie, adică scăderea plachetelor, și anemie. Hemoleucograma completă trebuie monitorizată periodic înaintea și în timpul tratamentului.
• Funcția renală și hepatică: Etoposid este eliminat atât renal, cât și hepatic. Insuficiența renală poate necesita ajustarea dozei. În disfuncția hepatică, metabolizarea poate încetini și riscul de toxicitate crește.
• Riscul de infecție: Imunosupresia crește susceptibilitatea la infecții. Semnele precum febra și durerea în gât trebuie urmărite atent, iar dacă este necesar se inițiază antibiotice.
• Interacțiuni medicamentoase: Este necesară prudență la asocierea cu medicamente care pot interacționa prin CYP3A4 și glicoproteina P, precum fenitoina, verapamilul și warfarina. Acestea pot crește sau reduce concentrațiile etoposidului.
• Greață și vărsături: Are potențial emetogen moderat. Înaintea tratamentului trebuie asigurat sprijin cu medicamente antiemetice, care previn greața.
• Riscul unui al doilea cancer: După utilizare îndelungată pot apărea rar alte cancere primare, precum leucemia asociată tratamentului. Riscul crește în special în asociere cu alți agenți alchilanți.
• Sarcina și alăptarea: Categoria în sarcină este D; au fost demonstrate efecte nocive asupra fătului la om. Nu trebuie utilizat deloc la gravide sau mame care alăptează.
• Utilizarea la pacienți vârstnici și fragili: Deoarece funcția organelor poate fi redusă la vârstnici, ajustarea dozei necesită mai multă atenție. Pacienții cu nutriție deficitară și stare generală alterată au risc mai mare de toxicitate.
• Reacții alergice: Pot apărea rar reacții de hipersensibilitate, precum erupție, dispnee și hipotensiune. Pacientul trebuie observat atent în timpul primei administrări.

Reacții adverse

Frecvențele pot varia în funcție de populația de pacienți, schema de dozare orală/IV, tratamentele combinate și diferențele individuale.

• Leucopenie (scăderea globulelor albe) 60% – 91%
• Trombocitopenie (scăderea trombocitelor) 22% – 41%
• Anemie 18% – 72%
• Greață / vărsături 30% – 40%
• Leziuni bucale (mucozită) 6% – 17%
• Reacții alergice (erupție, înroșire) 2% – 4%
• Alopecie (căderea părului) 8% – 66%
• Hipotensiune arterială 1% – 2% (după injecția IV)
• Hiperbilirubinemie (efect hepatic) 2% – 7%
• Risc de infecție 12% – 30%
• Neutropenie febrilă (febră + neutropenie) 5% – 9%
• Oboseală, slăbiciune 10% – 30%
• Constipație 10% – 20%
• Diaree 5% – 10%