اتوپوزاید (Etosid) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت پوشش هزینه

• تأیید FDA: دارد (تاریخ نخستین تأیید: 1983)
• نام تجاری: Etosid®، Toposar®، Etopophos® (ممکن است بر اساس فرمولاسیون متفاوت باشد)
• ماده مؤثره: اتوپوزاید
• روش تجویز: خوراکی (کپسول) و وریدی (تزریق IV)
• رده: ضدنئوپلاسم؛ مهارکننده توپوایزومراز II
• گروه: عامل شیمی‌درمانی
• تولیدکننده: Bristol-Myers Squibb، Teva، Fresenius Kabi (بر اساس فرمولاسیون و بازار متفاوت است)
• توزیع در ترکیه: موجود است؛ در بیمارستان‌ها و مراکز انکولوژی با نسخه استفاده می‌شود
• سرطان‌های دارای تأیید: سرطان ریه سلول کوچک، سرطان بیضه، لنفوم غیرهوچکین (در برخی پروتکل‌ها)، لوسمی میلوئیدی حاد (در درمان ترکیبی) و سرطان تخمدان (در برخی شرایط)

اتوپوزاید چیست و سازوکار اثر آن چگونه است؟

اتوپوزاید یک داروی شیمی‌درمانی است که در درمان سرطان‌های مختلف استفاده می‌شود. از مشتق پودوفیلوتوکسین، ترکیبی با منشأ گیاهی، توسعه یافته است. معمولاً در تومورهای با تکثیر سریع مانند سرطان ریه سلول کوچک و سرطان بیضه استفاده می‌شود. هم شکل خوراکی (از راه دهان) و هم وریدی (از راه رگ) دارد.

سازوکار اثر چگونه است؟

• هدف اصلی اتوپوزاید، آنزیم ترمیم‌کننده DNA سلول‌ها و تسهیل‌کننده تکثیر آنها، یعنی توپوایزومراز II است.
• مهار توپوایزومراز II: اتوپوزاید در برش‌های موقتی که توپوایزومراز II در مارپیچ دوگانه DNA ایجاد می‌کند، مداخله می‌کند. این برش‌ها هنگام همانندسازی DNA سلول ایجاد می‌شوند و معمولاً آنزیم آنها را دوباره ترمیم می‌کند.
• شکست‌های DNA و مرگ سلولی: اتوپوزاید مانع ترمیم مجدد این برش‌های موقت می‌شود. در نتیجه شکست‌های دائمی در مارپیچ دوگانه DNA ایجاد می‌گردند. با انباشته‌شدن آسیب DNA، چرخه سلولی متوقف و آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول) تحریک می‌شود.
• اثر بر چرخه سلولی: به‌ویژه در فازهای S (سنتز DNA) و G2 چرخه سلولی مؤثر است. این ویژگی، اتوپوزاید را در برابر سلول‌های دارای تقسیم سریع مؤثر می‌کند.

تاریخچه تأیید FDA (سازمان غذا و داروی ایالات متحده)

• 10 نوامبر 1983: FDA نخستین تأیید را برای تومورهای مقاوم بیضه صادر کرد.
• تاریخ نامشخص: به‌عنوان درمان خط اول سرطان ریه سلول کوچک در ترکیب با سیس‌پلاتین تأیید شد. (مطالعه Hainsworth و همکاران، 1995، به‌عنوان مبنای این تأیید معرفی شده است.)
• 22 فوریه 2012: اندیکاسیون و دوز جدید برای مصرف در درمان سرطان تخمدان که پس از شیمی‌درمانی پیشرفت کرده بود، تأیید شد.
• 26 مارس 2019: اندیکاسیون جدید برای مصرف پیش از درمان انفوزیون سلول‌های T اختصاصی تومور تأیید شد.

مجوز در ترکیه

موارد دارای مجوز جمهوری ترکیه / اندیکاسیون‌های درمانی اتوپوزاید در ترکیه به شرح زیر بیان شده‌اند:

اندیکاسیون‌های درمانی

• اتوپوزاید یک عامل ضدنئوپلاسم وریدی است. می‌توان آن را به‌تنهایی یا همراه سایر عوامل ضدنئوپلاسم استفاده کرد.
• اتوپوزاید را می‌توان در سرطان ریه سلول کوچک در ترکیب با سایر عوامل شیمی‌درمانی با اثربخشی اثبات‌شده استفاده کرد. همچنین در درمان کارسینوم غیرسمینومی بیضه در بیمارانی که جراحی، شیمی‌درمانی یا پرتودرمانی مناسب دریافت کرده‌اند، می‌توان آن را همراه سایر عوامل شیمی‌درمانی با اثربخشی اثبات‌شده به کار برد.
• همچنین نشان داده شده است که در درمان تسکینی سرطان ریه سلول غیرکوچک، درمان القای مجدد بیماری هوچکین، درمان القایی لنفوم غیرهوچکین و لوسمی میلوئیدی حاد و درمان القایی و القای مجدد کوریوکارسینوم می‌توان پاسخ عینی به دست آورد.

آیا اتوپوزاید تحت پوشش هزینه است؟

در فهرست داروهایی قرار دارد که در تشخیص سرطان، شرط اندیکاسیون برای آنها لازم نیست. در همه تشخیص‌های سرطان، تحت پوشش هزینه SGK ترکیه است.

قیمت: Etopsid ویال 100 mg: 369.42 TL؛ اتوپوزاید ویال 50 mg: 305.14 TL

سازوکارهای مقاومت

• کاهش یا افزایش ورود دارو به سلول: P-گلیکوپروتئین (P-gp / MDR1)، پروتئین ناقل غشای سلول، با خارج‌کردن داروهایی مانند اتوپوزاید اثر آنها را کاهش می‌دهد. پروتئین‌های مرتبط با مقاومت چنددارویی (MRPs): با خارج‌کردن اتوپوزاید، غلظت درون‌سلولی آن را کاهش می‌دهند. این سازوکار مقاومت چنددارویی (MDR) نام دارد.
• تغییر میزان یا عملکرد توپوایزومراز II: کاهش بیان توپوایزومراز II؛ با کاهش میزان آنزیم هدف اتوپوزاید، دارو بی‌اثر می‌شود.
• جهش‌های ژن توپوایزومراز II: تغییرات ساختاری آنزیم، اتصال اتوپوزاید را دشوار می‌کنند و موجب ازبین‌رفتن اثر دارو می‌شوند.
• افزایش سازوکارهای ترمیم آسیب DNA: اگر شکست‌های ایجادشده توسط اتوپوزاید در DNA به‌وسیله سلول ترمیم شوند، فرایند آپوپتوز تحریک نمی‌شود.
• مسیرهای ترمیمی مانند اتصال انتهاهای غیرهمولوگ (NHEJ) و نوترکیبی همولوگ (HR) ممکن است فعال شوند.
• گلوتاتیون و سامانه‌های سم‌زدایی: آنزیم‌هایی مانند گلوتاتیون S-ترانسفراز (GST) ممکن است با سم‌زدایی اتوپوزاید، آن را بی‌اثر کنند. این آنزیم‌ها به‌ویژه در سلول‌های مقاوم به شیمی‌درمانی در سطح بالا وجود دارند.
• اختلال در مسیرهای آپوپتوز: شرایطی مانند جهش‌های P53 و بیان بیش‌ازحد Bcl-2، مانع مرگ سلول با وجود آسیب DNA می‌شوند. در نتیجه سلول به شیمی‌درمانی مقاوم می‌شود.

جذب

اتوپوزاید پس از مصرف خوراکی از دستگاه گوارش جذب می‌شود، اما جذب محدود است و میان افراد تفاوت دارد. فراهمی زیستی خوراکی حدود 25–75% متغیر است. جذب چندان تحت تأثیر غذا نیست، اما در دوزهای بالا ممکن است اشباع شود (متناسب با افزایش دوز بالا نمی‌رود).

توزیع

اتوپوزاید در بدن توزیع گسترده دارد. اتصال به پروتئین‌های پلاسما بسیار بالا است (93–98%) و به‌ویژه به آلبومین سرم متصل می‌شود. به میزان محدود از سد خونی‌مغزی عبور می‌کند، بنابراین اثربخشی آن در تومورهای سیستم عصبی مرکزی پایین است. حجم توزیع (Vd) ممکن است از عواملی مانند سن و میزان آلبومین بیمار تأثیر بگیرد.

متابولیسم

• اتوپوزاید در کبد از طریق متابولیسم فاز II متابولیزه می‌شود.
• با گلوکورونیداسیون و سولفاته‌شدن به ترکیبات محلول‌تر در آب تبدیل می‌شود.
• خانواده آنزیمی UGT (UDP-گلوکورونوزیل‌ترانسفراز) نقش اصلی را در این فرایند دارد.
• بخشی از اتوپوزاید ممکن است توسط سیتوکروم P450 (به‌ویژه CYP3A4) نیز متابولیزه شود.

دفع

• اتوپوزاید هم از طریق کلیه‌ها (ادرار) و هم صفرا (مدفوع) از بدن دفع می‌شود.
• حدود 40-60% دوز تجویزشده بدون تغییر با ادرار دفع می‌شود.
• باقی‌مانده به‌صورت متابولیت از راه ادرار یا صفرا دفع می‌شود.
• نیمه‌عمر معمولاً بین 4–11 ساعت متغیر است، اما در اختلال عملکرد کبد یا کلیه ممکن است طولانی شود.

محدوده دوز

• سرطان ریه سلول کوچک: درمان ترکیبی (برای مثال همراه سیس‌پلاتین): دوز IV: مقدار 100–120 mg/m²/روز، به مدت 3 روز متوالی (معمولاً در دوره‌های 21 روزه)؛ دوز خوراکی: 100–200 mg/m²/روز، به مدت 5 روز (در دوره‌های 21–28 روزه)
• تومورهای سلول زایا (سرطان بیضه و غیره): درمان ترکیبی (برای مثال پروتکل BEP؛ بلئومایسین، اتوپوزاید و سیس‌پلاتین): دوز IV: مقدار 100 mg/m²/روز، در روزهای 1–5 (با چرخه 21 روزه، معمولاً 3–4 دوره)
• لنفوم غیرهوچکین / لنفوم هوچکین (رژیم‌های ترکیبی مانند ESHAP و BEACOPP): دوز IV: مقدار 60–100 mg/m²/روز، معمولاً به مدت 2–5 روز (ممکن است بر اساس برنامه درمان و داروهای همراه متفاوت باشد)
• سرطان تخمدان (مرحله پیشرفته یا عود): دوز IV/خوراکی: 50–100 mg/m²/روز، به مدت 5 روز (معمولاً در فواصل 21 روزه)، به‌صورت تک‌درمانی یا ترکیبی
• لوسمی میلوئیدی حاد (AML)، در درمان‌های نجات‌بخش: دوز IV: مقدار 100 mg/m²/روز، به مدت 3–5 روز (برای مثال پروتکل ICE؛ ایداروبیسین، اتوپوزاید و سیتارابین)
• مصرف کودکان (به‌ویژه تومورهای مغز و نوروبلاستوما): دوز: 50–100 mg/m²/روز، به مدت 3–5 روز (دوز کودکان معمولاً بر اساس سن و سطح بدن به‌طور فردی تنظیم می‌شود).

تداخلات دارویی

• تداخل با داروهای اثرگذار بر آنزیم‌های سیتوکروم P450: اتوپوزاید تا حدی در کبد توسط آنزیم CYP3A4 متابولیزه می‌شود. بنابراین هنگام مصرف همراه داروهای اثرگذار بر این آنزیم، غلظت اتوپوزاید ممکن است تغییر کند. مهارکننده‌های CYP3A4 (مانند کتوکونازول، اریترومایسین و وراپامیل): ممکن است غلظت اتوپوزاید و خطر سمیت را افزایش دهند. القاکننده‌های CYP3A4 (مانند ریفامپیسین، فنی‌توئین و کاربامازپین): ممکن است به‌دلیل متابولیسم سریع‌تر، اثربخشی اتوپوزاید را کاهش دهند.
• همراه سوبستراها یا مهارکننده‌های P-گلیکوپروتئین: اتوپوزاید ممکن است توسط P-گلیکوپروتئین غشای سلول به خارج منتقل شود. مهارکننده‌های P-گلیکوپروتئین (مانند وراپامیل و سیکلوسپورین): با افزایش مقدار اتوپوزاید در سلول می‌توانند اثر و عوارض آن را تقویت کنند. ترکیب با سایر داروهای شیمی‌درمانی:
• مصرف همراه سیس‌پلاتین: اثربخشی اتوپوزاید را افزایش می‌دهد، اما خطر سرکوب مغز استخوان در مصرف هم‌زمان بیشتر است. ترکیب با بلئومایسین و سایر عوامل ضدنئوپلاسم: اثربخشی ممکن است هم‌افزا باشد، اما عوارض، به‌ویژه سرکوب مغز استخوان، ممکن است افزایش یابند.
• همراه ضدانعقادها (رقیق‌کننده‌های خون): مصرف همراه داروهایی مانند وارفارین ممکن است خطر خون‌ریزی را افزایش دهد. اتوپوزاید با اثر بر آنزیم‌های کبدی ممکن است متابولیسم ضدانعقادها را تغییر دهد.
• تداخل با واکسن‌ها: مصرف هم‌زمان با واکسن‌های زنده (مانند سرخک و آبله‌مرغان)، به‌دلیل سرکوب سیستم ایمنی، ممکن است خطر عفونت ناشی از واکسن را افزایش دهد. واکسن‌های زنده معمولاً در بیماران دریافت‌کننده اتوپوزاید توصیه نمی‌شوند.
• همراه دیورتیک‌ها و آمینوگلیکوزیدها: در مصرف هم‌زمان این داروها، عملکرد کلیه ممکن است بیشتر تحت تأثیر قرار گیرد؛ در نتیجه دفع اتوپوزاید کند و خطر سمیت بیشتر شود.

موارد نیازمند توجه

• خطر سرکوب مغز استخوان: اتوپوزاید با سرکوب مغز استخوان می‌تواند موجب لکوپنی (کاهش گلبول سفید)، ترومبوسیتوپنی (کاهش پلاکت) و کم‌خونی شود. شمارش کامل خون باید پیش از درمان و در طول آن به‌طور منظم پایش شود.
• عملکرد کلیه و کبد: اتوپوزاید هم از طریق کلیه و هم کبد دفع می‌شود. در بیماران دارای نارسایی کلیه ممکن است تنظیم دوز لازم باشد. در اختلال عملکرد کبد ممکن است متابولیسم کند شود و خطر سمیت افزایش یابد.
• خطر عفونت: به‌دلیل سرکوب سیستم ایمنی، استعداد ابتلا به عفونت افزایش می‌یابد. علائم عفونت مانند تب و گلودرد باید به‌دقت پایش و در صورت نیاز آنتی‌بیوتیک شروع شود.
• تداخلات دارویی: هنگام مصرف همراه داروهایی که از طریق سیستم آنزیمی CYP3A4 و P-گلیکوپروتئین تداخل دارند باید احتیاط کرد (برای مثال فنی‌توئین، وراپامیل و وارفارین). این داروها ممکن است غلظت اتوپوزاید را افزایش یا کاهش دهند.
• تهوع و استفراغ: قدرت تهوع‌زایی متوسط دارد. پیش از درمان باید حمایت با داروهای ضداستفراغ انجام شود.
• خطر سرطان ثانویه: در مصرف طولانی‌مدت، به‌ندرت سرطان‌های اولیه دوم مانند لوسمی مرتبط با درمان ممکن است ایجاد شوند. این خطر به‌ویژه در مصرف همراه سایر عوامل آلکیله‌کننده افزایش می‌یابد.
• بارداری و شیردهی: گروه بارداری D است (اثرات زیان‌آور بر جنین در انسان نشان داده شده‌اند). در زنان باردار و مادران شیرده به‌هیچ‌وجه نباید مصرف شود.
• مصرف در بیماران سالمند و ضعیف: به‌دلیل احتمال کاهش عملکرد اندام‌ها در سالمندان، تنظیم دوز باید با دقت بیشتری انجام شود. در بیماران دارای سوءتغذیه و وضعیت عمومی نامناسب، خطر سمیت بیشتر است.
• واکنش‌های آلرژیک: اگرچه نادرند، واکنش‌های حساسیت مفرط (آلرژیک) ممکن است ایجاد شوند (مانند بثورات پوستی، تنگی نفس و افت فشار خون). بیمار هنگام تجویز نخستین دوز باید به‌دقت مشاهده شود.

عوارض جانبی

این میزان‌ها ممکن است بر اساس جمعیت بیماران، رژیم دوز مورد استفاده (خوراکی/IV)، درمان‌های ترکیبی و تفاوت‌های فردی تغییر کنند.

• لکوپنی (کاهش گلبول سفید) 60% – 91%
• ترومبوسیتوپنی (کاهش پلاکت) 22% – 41%
• کم‌خونی 18% – 72%
• تهوع / استفراغ 30% – 40%
• زخم‌های دهان (موکوزیت) 6% – 17%
• واکنش‌های آلرژیک (بثورات پوستی، قرمزی) 2% – 4%
• آلوپسی (ریزش مو) 8% – 66%
• افت فشار خون 1% – 2% (پس از تزریق IV)
• هیپربیلی‌روبینمی (اثر کبدی) 2% – 7%
• خطر عفونت 12% – 30%
• نوتروپنی تب‌دار (تب + نوتروپنی) 5% – 9%
• خستگی، ضعف 10% – 30%
• یبوست 10% – 20%
• اسهال 5% – 10%