რა არის ეტოპოზიდი (Etosid)? FDA-ის დამტკიცება, თურქეთის რეგისტრაცია და ანაზღაურების სტატუსი

• FDA-ის დამტკიცება: დიახ (პირველი დამტკიცების თარიღი: 1983)
• სავაჭრო დასახელება: Etosid®, Toposar®, Etopophos® (შეიძლება ფორმულაციის მიხედვით განსხვავდებოდეს)
• მოქმედი ნივთიერება: ეტოპოზიდი
• მიღების მეთოდი: პერორალური (კაფსულა) და ინტრავენური (IV ინექცია)
• კლასი: ანტინეოპლაზიური პრეპარატი; ტოპოიზომერაზა II-ის ინჰიბიტორი
• კატეგორია: ქიმიოთერაპიული აგენტი
• მწარმოებელი: Bristol-Myers Squibb, Teva, Fresenius Kabi (დამოკიდებულია ფორმულაციასა და ბაზარზე)
• დისტრიბუცია თურქეთში: ხელმისაწვდომია; რეცეპტით გამოიყენება საავადმყოფოებსა და ონკოლოგიურ ცენტრებში.
• კიბოები, რომელთა სამკურნალოდაც დამტკიცებულია: ფილტვის წვრილუჯრედოვანი კიბო, სათესლე ჯირკვლის კიბო, არაჰოჯკინური ლიმფომა (ზოგიერთ პროტოკოლში), მწვავე მიელოიდური ლეიკემია (კომბინირებულ მკურნალობაში), საკვერცხის კიბო (გარკვეულ შემთხვევებში).

რა არის ეტოპოზიდი? როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

ეტოპოზიდი ქიმიოთერაპიული პრეპარატია, რომელიც სხვადასხვა ტიპის კიბოს სამკურნალოდ გამოიყენება. იგი მცენარეული ნაერთის, პოდოფილოტოქსინის, წარმოებულისგან შემუშავდა. ჩვეულებრივ სწრაფად გამრავლებად სიმსივნეებში, მაგალითად ფილტვის წვრილუჯრედოვან და სათესლე ჯირკვლის კიბოებში გამოიყენება. არსებობს როგორც პერორალური, ისე ინტრავენური ფორმა.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

• ეტოპოზიდის მთავარი სამიზნე უჯრედების დნმ-ის აღმდგენი და მათი გამრავლების ხელშემწყობი ფერმენტი 'ტოპოიზომერაზა II' არის.
• ტოპოიზომერაზა II-ის ინჰიბირება: ეტოპოზიდი ერევა ტოპოიზომერაზა II-ის მიერ დნმ-ის ორმაგი სპირალის დროებით გაჭრის პროცესში. ეს ჭრილობები დნმ-ის რეპლიკაციისას წარმოიქმნება და ჩვეულებრივ ფერმენტი მათ ხელახლა აღადგენს.
• დნმ-ის გაწყვეტები და უჯრედული სიკვდილი: ეტოპოზიდი დროებითი ჭრილობების ხელახალ აღდგენას აფერხებს. შედეგად დნმ-ის ორმაგ სპირალში მუდმივი გაწყვეტები ჩნდება. დაზიანების დაგროვებისას უჯრედული ციკლი ჩერდება და აპოპტოზი, ანუ დაპროგრამებული უჯრედული სიკვდილი, იწყება.
• უჯრედულ ციკლზე მოქმედება: განსაკუთრებით ეფექტიანია S (დნმ-ის სინთეზის) და G2 ფაზებში. ამიტომ ეტოპოზიდი სწრაფად გამყოფი უჯრედების წინააღმდეგ ეფექტიანია.

FDA-ის (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის) დამტკიცების ისტორია

• 1983 წლის 10 ნოემბერი: FDA-ის პირველი დამტკიცება რეფრაქტერული სათესლე ჯირკვლის სიმსივნეებისთვის გაიცა.
• თარიღი უცნობია: ცისპლატინთან კომბინაციაში დამტკიცდა ფილტვის წვრილუჯრედოვანი კიბოს პირველი ხაზის სამკურნალოდ. (დამტკიცების საფუძვლად მითითებულია Hainsworth-ისა და თანაავტორების 1995 წლის კვლევა.)
• 2012 წლის 22 თებერვალი: ქიმიოთერაპიის შემდეგ პროგრესირებული საკვერცხის კიბოს სამკურნალოდ ახალი ჩვენება და დოზირება დამტკიცდა.
• 2019 წლის 26 მარტი: ახალი ჩვენება დამტკიცდა სიმსივნის სპეციფიკური T უჯრედების ინფუზიით მკურნალობამდე გამოსაყენებლად.

რეგისტრაცია თურქეთში

თურქეთის რესპუბლიკაში ეტოპოზიდის რეგისტრირებული თერაპიული ჩვენებები შემდეგნაირადაა მითითებული:

თერაპიული ჩვენებები

• ეტოპოზიდი ინტრავენური ანტინეოპლაზიური აგენტია. შეიძლება გამოიყენებოდეს ცალკე ან სხვა ანტინეოპლაზიურ აგენტებთან ერთად.
• ეტოპოზიდი შეიძლება გამოიყენონ ფილტვის წვრილუჯრედოვან კიბოში ეფექტიანობის მქონე სხვა ქიმიოთერაპიულ აგენტებთან კომბინაციაში. ასევე გამოიყენება არასემინომური სათესლე ჯირკვლის კარცინომის პაციენტებში, რომლებსაც შესაბამისი ქირურგია, ქიმიოთერაპია ან რადიოთერაპია ჩაუტარდათ, სხვა ეფექტიან ქიმიოთერაპიულ აგენტებთან კომბინაციაში.
• ასევე ნაჩვენებია ობიექტური პასუხის მიღწევის შესაძლებლობა ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს პალიატიურ მკურნალობაში, ჰოჯკინის დაავადების რეინდუქციაში, არაჰოჯკინური ლიმფომისა და მწვავე მიელოციტური ლეიკემიის ინდუქციაში და ქორიოკარცინომის ინდუქციასა და რეინდუქციაში.

ეტოპოზიდის ანაზღაურება არსებობს?

შედის იმ წამლების სიაში, რომელთათვისაც კიბოს დიაგნოზის დროს ჩვენებასთან შესაბამისობა არ მოითხოვება. ყველა კიბოს დიაგნოზის შემთხვევაში თურქეთის SGK-ის ანაზღაურების ფარგლებშია.

ფასი: Etopsid 100 mg ფლაკონი: 369.42 TL; Etoposid 50 mg ფლაკონი: 305.14 TL

რეზისტენტობის მექანიზმები

• უჯრედში პრეპარატის შეღწევის შემცირება ან ზრდა: P-გლიკოპროტეინი (P-gp / MDR1) უჯრედის მემბრანის ტრანსპორტერი ცილაა, რომელიც ეტოპოზიდის მსგავს პრეპარატებს უჯრედიდან გამოდევნის და მათ მოქმედებას ამცირებს. მრავალი წამლის რეზისტენტობასთან დაკავშირებული ცილები (MRPs) ეტოპოზიდს გამოდევნის და უჯრედშიდა კონცენტრაციას ამცირებს. ეს მექანიზმი ცნობილია როგორც მრავალწამლოვანი რეზისტენტობა (MDR).
• ტოპოიზომერაზა II-ის დონის ან ფუნქციის ცვლილებები: ტოპოიზომერაზა II-ის ექსპრესიის შემცირება — როდესაც ეტოპოზიდის სამიზნე ფერმენტის დონე იკლებს, პრეპარატი არაეფექტიანი ხდება.
• ტოპოიზომერაზა II გენის მუტაციები: ფერმენტის სტრუქტურული ცვლილებები ეტოპოზიდის შეკავშირებას ართულებს, რასაც პრეპარატის მოქმედების დაკარგვა მოჰყვება.
• დნმ-ის დაზიანების აღდგენის მექანიზმების გაძლიერება: თუ უჯრედი ეტოპოზიდით გამოწვეულ დნმ-ის გაწყვეტებს აღადგენს, აპოპტოზი არ იწყება.
• შეიძლება გააქტიურდეს აღდგენის გზები, მაგალითად არაჰომოლოგიური ბოლოების შეერთება (NHEJ) და ჰომოლოგიური რეკომბინაცია (HR).
• გლუტათიონისა და დეტოქსიკაციის სისტემები: ფერმენტებს, მაგალითად გლუტათიონ S-ტრანსფერაზას (GST), შეუძლია ეტოპოზიდის დეტოქსიკაცია და ინაქტივირება. ეს ფერმენტები განსაკუთრებით ქიმიოთერაპიისადმი რეზისტენტულ უჯრედებში მაღალ დონეზეა.
• აპოპტოზის გზების დარღვევა: P53 მუტაციები და Bcl-2-ის ჭარბი ექსპრესია უჯრედს დნმ-ის დაზიანების მიუხედავად სიკვდილისგან იცავს. შედეგად უჯრედი ქიმიოთერაპიის მიმართ რეზისტენტული ხდება.

შეწოვა

პერორალურად მიღებული ეტოპოზიდი კუჭ-ნაწლავის სისტემიდან შეიწოვება, თუმცა შეწოვა შეზღუდულია და ადამიანებს შორის შეიძლება განსხვავდებოდეს. პერორალური ბიოშეღწევადობა დაახლოებით 25–75%-ის ფარგლებში მერყეობს. საკვები დიდ გავლენას არ ახდენს, მაგრამ მაღალ დოზებში შეწოვა შეიძლება გაჯერდეს და დოზის მატების პროპორციულად აღარ გაიზარდოს.

განაწილება

ეტოპოზიდი ორგანიზმში ფართოდ ნაწილდება. პლაზმის ცილებთან შეკავშირება ძალიან მაღალია (93–98%), განსაკუთრებით შრატის ალბუმინთან. ჰემატოენცეფალურ ბარიერს შეზღუდულად გადალახავს, ამიტომ ცენტრალური ნერვული სისტემის სიმსივნეებში ეფექტიანობა დაბალია. განაწილების მოცულობაზე (Vd) პაციენტის ასაკი, ალბუმინის დონე და სხვა ფაქტორები მოქმედებს.

მეტაბოლიზმი

• ეტოპოზიდი ღვიძლში II ფაზის მეტაბოლიზმით მეტაბოლიზდება.
• გლუკურონიდაციითა და სულფატირებით უფრო წყალში ხსნად ნაერთებად გარდაიქმნება.
• ამ პროცესში მთავარ როლს UGT-ის (UDP-გლუკურონოზილტრანსფერაზის) ფერმენტების ოჯახი ასრულებს.
• ეტოპოზიდის ნაწილიც შეიძლება ციტოქრომ P450-ით, განსაკუთრებით CYP3A4-ით, მეტაბოლიზდებოდეს.

გამოყოფა

• ეტოპოზიდი ორგანიზმიდან როგორც თირკმლებით (შარდით), ისე ნაღვლით (განავლით) გამოიყოფა.
• შეყვანილი დოზის დაახლოებით 40-60% უცვლელად გამოიყოფა შარდით.
• დანარჩენი მეტაბოლიტების სახით შარდით ან ნაღვლით გამოიყოფა.
• ნახევარდაშლის პერიოდი ჩვეულებრივ 4–11 საათია, თუმცა ღვიძლის ან თირკმლის ფუნქციის დარღვევისას შეიძლება გახანგრძლივდეს.

დოზირების დიაპაზონი

• ფილტვის წვრილუჯრედოვანი კიბო: კომბინირებული მკურნალობა, მაგალითად ცისპლატინთან. IV დოზა: 100–120 mg/m²/დღე ზედიზედ 3 დღე, ჩვეულებრივ 21-დღიანი კურსებით; პერორალური დოზა: 100–200 mg/m²/დღე 5 დღის განმავლობაში, 21–28-დღიანი ციკლებით.
• გერმინოგენური სიმსივნეები (სათესლე ჯირკვლის კიბო და სხვ.): კომბინირებული მკურნალობა, მაგალითად BEP პროტოკოლი — ბლეომიცინი, ეტოპოზიდი, ცისპლატინი. IV დოზა: 100 mg/m²/დღე, 1–5 დღეებში, 21-დღიანი ციკლით, ჩვეულებრივ 3–4 კურსი.
• არაჰოჯკინური ლიმფომა / ჰოჯკინის ლიმფომა (კომბინირებული რეჟიმები, მაგალითად ESHAP, BEACOPP): IV დოზა: 60–100 mg/m²/დღე, ჩვეულებრივ 2–5 დღის განმავლობაში. შეიძლება განსხვავდებოდეს მკურნალობის სქემისა და კომბინაციის პარტნიორების მიხედვით.
• საკვერცხის კიბო (შორსწასული სტადია ან რეციდივი): IV/პერორალური დოზა: 50–100 mg/m²/დღე 5 დღის განმავლობაში, ჩვეულებრივ 21-დღიანი ინტერვალებით; მონოთერაპიის ან კომბინაციის სახით.
• მწვავე მიელოიდური ლეიკემია (AML), სამაშველო მკურნალობაში: IV დოზა: 100 mg/m²/დღე 3–5 დღის განმავლობაში, მაგალითად ICE პროტოკოლი — იდარუბიცინი, ეტოპოზიდი, ციტარაბინი.
• პედიატრიული გამოყენება (განსაკუთრებით ტვინის სიმსივნეები, ნეირობლასტომა): დოზა 50–100 mg/m²/დღე 3–5 დღის განმავლობაში. ბავშვებში დოზა ჩვეულებრივ ასაკისა და სხეულის ზედაპირის ფართობის მიხედვით ინდივიდუალურად კორექტირდება.

წამლებთან ურთიერთქმედებები

• ურთიერთქმედება ციტოქრომ P450 ფერმენტებზე მოქმედ პრეპარატებთან: ეტოპოზიდი ღვიძლში ნაწილობრივ CYP3A4 ფერმენტით მეტაბოლიზდება. ამიტომ მასზე მოქმედ წამლებთან ერთად გამოყენებისას ეტოპოზიდის დონე შეიძლება შეიცვალოს. CYP3A4 ინჰიბიტორებმა, მაგალითად კეტოკონაზოლმა, ერითრომიცინმა და ვერაპამილმა, შეიძლება ეტოპოზიდის დონე და ტოქსიკურობის რისკი გაზარდოს. CYP3A4 ინდუქტორებმა კი, მაგალითად რიფამპიცინმა, ფენიტოინმა და კარბამაზეპინმა, უფრო სწრაფი მეტაბოლიზმით შეიძლება ეფექტიანობა შეამციროს.
• P-გლიკოპროტეინის სუბსტრატებთან ან ინჰიბიტორებთან: უჯრედის მემბრანაში არსებულ P-გლიკოპროტეინს ეტოპოზიდის უჯრედიდან გამოდევნა შეუძლია. P-გლიკოპროტეინის ინჰიბიტორებმა, მაგალითად ვერაპამილმა და ციკლოსპორინმა, უჯრედშიდა ეტოპოზიდის რაოდენობის გაზრდით შეიძლება მოქმედება და გვერდითი ეფექტები გააძლიეროს. კომბინაცია სხვა ქიმიოთერაპიულ პრეპარატებთან:
• ცისპლატინთან ერთად გამოყენება ეტოპოზიდის ეფექტიანობას ზრდის, მაგრამ მიელოსუპრესიის რისკიც უფრო მაღალია. ბლეომიცინთან და სხვა ანტინეოპლაზიურ აგენტებთან კომბინაციას შეიძლება სინერგიული ეფექტი ჰქონდეს, თუმცა გვერდითი ეფექტები, განსაკუთრებით ძვლის ტვინის დათრგუნვა, შეიძლება გაიზარდოს.
• ანტიკოაგულანტებთან (სისხლის გამათხელებლებთან): ვარფარინის მსგავს წამლებთან ერთად გამოყენებისას სისხლდენის რისკი შეიძლება გაიზარდოს. ეტოპოზიდმა ღვიძლის ფერმენტებზე მოქმედებით შეიძლება ანტიკოაგულანტების მეტაბოლიზმი შეცვალოს.
• ურთიერთქმედება ვაქცინებთან: იმუნური სისტემის დათრგუნვის გამო ცოცხალ ვაქცინებთან, მაგალითად წითელასა და ჩუტყვავილას ვაქცინებთან, ერთად გამოყენებამ შეიძლება ვაქცინური ინფექციის რისკი გაზარდოს. ეტოპოზიდის მიმღებ პაციენტებში ცოცხალი ვაქცინები ჩვეულებრივ რეკომენდებული არ არის.
• დიურეტიკებთან და ამინოგლიკოზიდებთან: მათთან ერთად გამოყენებამ შეიძლება თირკმლის ფუნქციაზე უფრო მეტად იმოქმედოს, რაც ეტოპოზიდის გამოყოფას შეანელებს და ტოქსიკურობის რისკს გაზრდის.

საყურადღებო მდგომარეობები

• მიელოსუპრესიის რისკი: ეტოპოზიდმა ძვლის ტვინის დათრგუნვით შეიძლება ლეიკოპენია — თეთრი უჯრედების დაქვეითება, თრომბოციტოპენია — სისხლის ფირფიტების დაქვეითება და ანემია გამოიწვიოს. სისხლის საერთო ანალიზი მკურნალობამდე და მკურნალობისას რეგულარულად უნდა შემოწმდეს.
• თირკმლისა და ღვიძლის ფუნქცია: ეტოპოზიდი როგორც თირკმლით, ისე ღვიძლის გზით გამოიყოფა. თირკმლის უკმარისობაში შეიძლება დოზის კორექცია გახდეს საჭირო. ღვიძლის ფუნქციის დარღვევისას მეტაბოლიზმი შეიძლება შენელდეს და ტოქსიკურობის რისკი გაიზარდოს.
• ინფექციის რისკი: იმუნური სისტემის დათრგუნვის გამო ინფექციებისადმი მიდრეკილება იზრდება. სიცხე, ყელის ტკივილი და სხვა ინფექციური ნიშნები ყურადღებით უნდა გაკონტროლდეს და საჭიროებისას ანტიბიოტიკი დაიწყოს.
• წამლებთან ურთიერთქმედებები: სიფრთხილეა საჭირო იმ პრეპარატებთან ერთად გამოყენებისას, რომლებთანაც CYP3A4 სისტემისა და P-გლიკოპროტეინის მეშვეობით შეიძლება ურთიერთქმედებდეს, მაგალითად ფენიტოინი, ვერაპამილი და ვარფარინი. ასეთმა წამლებმა ეტოპოზიდის დონე შეიძლება გაზარდოს ან შეამციროს.
• გულისრევა და ღებინება: ახასიათებს საშუალო ემეტოგენური, ანუ გულისრევის გამომწვევი, პოტენციალი. მკურნალობამდე უნდა მიეცეს ანტიემეტური, გულისრევის საწინააღმდეგო მხარდაჭერა.
• მეორეული კიბოს რისკი: ხანგრძლივი გამოყენებისას იშვიათად შეიძლება მეორე პირველადი კიბო, მაგალითად მკურნალობასთან დაკავშირებული ლეიკემია, განვითარდეს. რისკი განსაკუთრებით სხვა მაალკილირებელ აგენტებთან ერთად გამოყენებისას იზრდება.
• ორსულობა და ძუძუთი კვება: ორსულობის კატეგორიაა D — ადამიანებში ნაყოფზე მავნე გავლენა ნაჩვენებია. ორსულებსა და მეძუძურ დედებში კატეგორიულად არ უნდა გამოიყენონ.
• გამოყენება ხანდაზმულ და სუსტ პაციენტებში: ხანდაზმულებში ორგანოების ფუნქცია შეიძლება დაქვეითებული იყოს, ამიტომ დოზა უფრო ფრთხილად უნდა დაკორექტირდეს. არასაკმარისი კვებისა და ცუდი ზოგადი მდგომარეობის მქონე პაციენტებში ტოქსიკურობის რისკი უფრო მაღალია.
• ალერგიული რეაქციები: იშვიათად შეიძლება ჰიპერმგრძნობელობის, ანუ ალერგიული რეაქციები განვითარდეს, მაგალითად გამონაყარი, ქოშინი და ჰიპოტენზია. პირველი დოზის შეყვანისას პაციენტს ყურადღებით უნდა აკვირდებოდნენ.

გვერდითი ეფექტები

მაჩვენებლები შეიძლება განსხვავდებოდეს პაციენტთა პოპულაციის, დოზირების რეჟიმის — პერორალური/IV, კომბინირებული მკურნალობებისა და ინდივიდუალური თავისებურებების მიხედვით.

• ლეიკოპენია (თეთრი უჯრედების დაქვეითება) 60% – 91%
• თრომბოციტოპენია (თრომბოციტების დაქვეითება) 22% – 41%
• ანემია (სისხლნაკლებობა) 18% – 72%
• გულისრევა / ღებინება 30% – 40%
• პირის ღრუს წყლულები (მუკოზიტი) 6% – 17%
• ალერგიული რეაქციები (გამონაყარი, გაწითლება) 2% – 4%
• ალოპეცია (თმის ცვენა) 8% – 66%
• ჰიპოტენზია (დაბალი არტერიული წნევა) 1% – 2% (IV ინექციის შემდეგ)
• ჰიპერბილირუბინემია (ღვიძლზე მოქმედება) 2% – 7%
• ინფექციის რისკი 12% – 30%
• ფებრილური ნეიტროპენია (ცხელება + ნეიტროპენია) 5% – 9%
• დაღლილობა, სისუსტე 10% – 30%
• ყაბზობა 10% – 20%
• დიარეა 5% – 10%