Etoposid (Etosid) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet (İlk onay tarihi: 1983)
- Ticari Adı: Etosid®, Toposar®, Etopophos® (formülasyona göre değişebilir)
- Etken Madde: Etoposid
- Uygulama Şekli: Oral (kapsül) ve intravenöz (IV enjeksiyon)
- Sınıfı: Antineoplastik; Topoizomeraz II inhibitör
- Kategori: Kemoterapi ajanı
- Üretici: Bristol-Myers Squibb, Teva, Fresenius Kabi (formülasyona ve pazara göre değişir)
- Türkiye Dağılımı: Mevcut; hastanelerde ve onkoloji merkezlerinde reçeteyle kullanılmaktadır
- Onaylı Olduğu Kanserler:Küçük hücreli akciğer kanseri,Testis kanseri,Non-Hodgkin lenfoma (bazı protokollerde),Akut miyeloid lösemi (kombinasyon tedavisinde),Over kanseri (bazı durumlarda)
Etoposid Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Etoposid, çeşitli kanser türlerinin tedavisinde kullanılan bir kemoterapi ilacıdır. Bitkisel kaynaklı bir bileşik olan podofilotoksin türevinden geliştirilmiştir. Genellikle küçük hücreli akciğer kanseri ve testis kanseri gibi hızlı çoğalan tümörlerde kullanılır. Hem oral (ağız yoluyla) hem de intravenöz (damar yoluyla) formları mevcuttur.
Etki Mekanizması Nasıldır?
- Etoposid'in ana hedefi, hücrelerin DNA’sını onaran ve çoğalmasını sağlayan bir enzim olan topoizomeraz II'dir.
- Topoizomeraz II İnhibisyonu:Etoposid, topoizomeraz II’nin DNA’daki çift sarmalları geçici olarak kesmesine müdahale eder. Bu kesikler hücrenin DNA replikasyonu sırasında oluşur ve normalde enzim tarafından tekrar onarılır.
- DNA Kırıkları ve Hücre Ölümü:Etoposid, bu geçici kesiklerin tekrar onarılmasını engeller. Bu da DNA çift sarmalında kalıcı kırıklara yol açar. DNA hasarı biriktiğinde hücre döngüsü durur ve apoptoz (programlanmış hücre ölümü) tetiklenir.
- Hücre Döngüsü Etkisi:Özellikle hücre döngüsünün S (DNA sentezi) ve G2 fazlarında etkilidir. Bu da Etoposid’i hızlı bölünen hücrelere karşı etkili kılar.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 10 Kasım 1983: Refrakter testis tümörleri için FDA tarafından ilk onay verildi.
- Tarih belirsiz: Sisplatin ile kombinasyon halinde küçük hücreli akciğer kanseri tedavisinde birinci basamak olarak onaylandı. (Bu onayın dayanağı olarak Hainsworth ve ark., 1995 çalışması gösterilmektedir.)
- 22 Şubat 2012: Kemoterapi sonrası ilerleme gösteren over (yumurtalık) kanserinin tedavisinde kullanılmak üzere yeni bir endikasyon ve dozaj onayı verildi.
- 26 Mart 2019: Tümöre özgü T-hücre infüzyon tedavisinden önce kullanım amacıyla yeni bir endikasyon onayı alındı.
Türkiye Ruhsatı
Etoposid 'in ülkemizde T.C. ruhsatlı olduğu durumlar / terapötik endikasyonlar şu şekilde belirtilmiştir:
Terapötik Endikasyonları
- Etoposid intravenöz yoldan kullanılan bir antineoplastik ajandır. Tek başına veya diğer antineoplastik ajanlarla birlikte kullanılabilir.
- Etoposid küçük hücreli akciğer kanserinde etkinliği kanıtlanmış diğer kemoterapötik ajanlarla kombine şekilde ve seminomatöz olmayan testis karsinomu tedavisinde uygun cerrahi, kemoterapi veya radyoterapi tedavisi almış hastalarda, etkinliği kanıtlanmış diğer kemoterapötik ajanlarla kombine şekilde kullanılabilir.
- Ayrıca, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin palyatif tedavisinde, Hodgkin hastalığının yeniden indüksiyon tedavisinde, Hodgkin dışı lenfoma (non-Hodgkin lenfoma) ve akut myelositik löseminin indüksiyon tedavisinde ve koriyon karsinomanın indüksiyon ve yeniden indüksiyon tedavisinde objektif yanıt alınabileceği gösterilmiştir.
Etoposid Geri Ödemesi Var mı?
Kanser tanısında endikasyon şartı aranmayacak ilaçlar listesinde yer almaktadır. Tüm kanser tanılarında SGK geri ödeme kapsamındadır.
Fiyatı: Etopsid 100 mg flk:369.42TL, Etoposid 50 mg flk 305.14 TL
Direnç Mekanizmaları
- İlacın Hücre İçine Alınmasının Azalması veya Artması :P-glikoprotein (P-gp / MDR1): Hücre zarında yer alan bu taşıyıcı protein, etoposid gibi ilaçları hücre dışına atarak etkilerini azaltır. Multidrug Resistance-associated Proteins (MRPs): Etoposid’i dışarı atarak hücre içi konsantrasyonunu düşürür. Bu mekanizma çoklu ilaç direnci (MDR) olarak bilinir.
- Topoizomeraz II Seviyesinde veya Fonksiyonunda Değişiklikler:Topoizomeraz II ekspresyonunun azalması: Etoposid’in hedefi olan enzimin seviyesi azaldığında ilaç etkisiz hale gelir.
- Topoizomeraz II gen mutasyonları: Enzimdeki yapısal değişiklikler etoposid’in bağlanmasını zorlaştırır. Bu da ilacın etkisinin kaybına yol açar.
- DNA Hasar Onarım Mekanizmalarının Artışı:DNA’da etoposid tarafından oluşturulan kırıklar hücre tarafından onarılırsa, apoptoz süreci tetiklenmez.
- Non-homologous end joining (NHEJ) ve homolog rekombinasyon (HR) gibi onarım yolları aktifleşebilir.
- Glutatyon ve Detoksifikasyon Sistemleri:Glutatyon S-transferaz (GST) gibi enzimler etoposid’i detoksifiye ederek etkisiz hale getirebilir. Bu enzimler özellikle kemoterapiye dirençli hücrelerde yüksek düzeyde bulunur.
- Apoptoz Yolaklarının Bozulması: P53 mutasyonları, Bcl-2 aşırı ekspresyonu gibi durumlar, hücrenin DNA hasarına rağmen ölmesini engeller.Bu da hücrenin kemoterapiye dirençli hale gelmesine neden olur.
Emilim
Etoposid ağız yoluyla (oral) alındığında mide-bağırsak sisteminden emilir, ancak emilimi sınırlıdır ve bireyler arasında farklılık gösterebilir. Oral biyoyararlanımı yaklaşık %25–75 arasında değişir. Emilimi gıdadan fazla etkilenmez ama yüksek dozlarda emilim doygunluğa ulaşabilir (doz artışıyla orantılı olarak artmaz).
Dağılım
Etoposid vücutta geniş bir dağılım gösterir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı çok yüksektir (%93–98), özellikle serum albüminine bağlanır. Kan-beyin bariyerini sınırlı oranda geçer, bu yüzden merkezi sinir sistemi tümörlerinde etkinliği düşüktür. Dağılım hacmi (Vd), hastanın yaşı ve albümin düzeyleri gibi faktörlerden etkilenebilir.
Metabolizma
- Etoposid, karaciğerde faz II metabolizması ile metabolize olur.
- Glukuronidasyon ve sülfatlama yoluyla daha suda çözünebilen bileşiklere dönüştürülür.
- Bu süreçte başlıca rol oynayan enzim UGT (UDP-glukuronosiltransferaz) ailesidir.
- Etoposid'in bir kısmı da sitokrom P450 (özellikle CYP3A4) ile metabolize olabilir.
Atılım
- Etoposid vücuttan hem böbrekler (idrar) hem de safra (gaita) yoluyla atılır.
- Verilen dozun yaklaşık %40-60’ı değişmeden idrarla atılır.
- Geri kalanı metabolit olarak idrar veya safra yoluyla atılır.
- Yarı ömrü genellikle 4–11 saat arasında değişir, ancak karaciğer veya böbrek fonksiyon bozukluklarında uzayabilir.
Doz Aralığı
- Küçük Hücreli Akciğer Kanseri :Kombinasyon tedavisi (örneğin cisplatin ile birlikte): IV doz: 100–120 mg/m²/gün, ardışık 3 gün (genellikle 21 günlük kürlerle),Oral doz: 100–200 mg/m²/gün, 5 gün boyunca (21–28 günlük döngüler halinde)
- Germ Hücreli Tümörler (Testis Kanseri vb.):Kombinasyon tedavisi (örneğin BEP protokolü - bleomisin, etoposid, cisplatin):IV doz: 100 mg/m²/gün, gün 1–5 arası (21 günlük siklusla, genellikle 3–4 kür)
- Non-Hodgkin Lenfoma / Hodgkin Lenfoma (Kombinasyon Rejimleri – örn. ESHAP, BEACOPP):IV doz: 60–100 mg/m²/gün, genellikle 2–5 gün süreyle(Tedavi şemasına ve kombinasyon partnerlerine göre değişebilir)
- Over (Yumurtalık) Kanseri(eri Evre veya Nüks):IV/Oral doz: 50–100 mg/m²/gün, 5 gün boyunca (genellikle 21 günlük aralıklarla),(Monoterapi veya kombinasyon şeklinde)
- Akut Miyeloid Lösemi (AML),Salvage (kurtarma) tedavilerinde:IV doz: 100 mg/m²/gün, 3–5 gün süreyle (örn. ICE protokolü – idarubisin, etoposid, sitarabin)
- Pediatrik Kullanım (Özellikle beyin tümörleri, nöroblastom):Doz: 50–100 mg/m²/gün, 3–5 gün arası(Çocuklarda doz genellikle yaşa ve vücut yüzey alanına göre bireysel olarak ayarlanır).
İlaç Etkileşimleri
- Sitokrom P450 Enzimlerini Etkileyen İlaçlarla Etkileşim:Etoposid karaciğerde kısmen CYP3A4 enzimi aracılığıyla metabolize edilir. Bu nedenle, bu enzimi etkileyen ilaçlarla birlikte kullanıldığında etoposid düzeyleri değişebilir: CYP3A4 inhibitörleri (örneğin ketokonazol, eritromisin, verapamil): Etoposid düzeylerini artırabilir, toksisite riskini yükseltebilir.CYP3A4 indükleyicileri (örneğin rifampisin, fenitoin, karbamazepin):Etoposid’in etkinliğini azaltabilir, çünkü daha hızlı metabolize edilir.
- P-glikoprotein Substratları veya İnhibitörleri ile:Etoposid, hücre zarında yer alan P-glikoprotein tarafından hücre dışına atılabilir. P-glikoprotein inhibitörleri (örneğin verapamil, siklosporin):Hücre içindeki etoposid miktarını artırarak etkisini ve yan etkilerini güçlendirebilir.Diğer Kemoterapi İlaçları ile Kombinasyon:
- Sisplatin ile birlikte kullanımı: Etoposid’in etkinliğini artırır, ancak birlikte kullanımda miyelosupresyon riski daha yüksektir. Bleomisin ve diğer antineoplastiklerle kombinasyon: Etkinlik sinerjik olabilir ama yan etkiler, özellikle kemik iliği baskılanması, artabilir.
- Antikoagülanlarla (Kan Sulandırıcılar):Warfarin gibi ilaçlarla birlikte kullanıldığında kanama riski artabilir.Etoposid, karaciğer enzimlerini etkileyerek antikoagülanların metabolizmasını değiştirebilir.
- Aşılarla Etkileşim:Canlı aşılarla (örneğin kızamık, suçiçeği) birlikte kullanılması bağışıklık sistemini baskıladığı için aşı enfeksiyonu riskini artırabilir. Etoposid alan hastalarda canlı aşılar genellikle önerilmez.
- Diüretikler ve Aminoglikozidlerle: Bu ilaçlarla birlikte kullanımda böbrek fonksiyonları daha fazla etkilenebilir, bu da etoposid’in vücuttan atılımını yavaşlatabilir ve toksisite riskini artırabilir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Miyelosupresyon Riski:Etoposid, kemik iliğini baskılayarak lökopeni (akyuvar düşüklüğü), trombositopeni (kan pulcuğu düşüklüğü) ve anemi gibi tablolara yol açabilir.Tam kan sayımı tedavi öncesi ve tedavi boyunca düzenli olarak izlenmelidir.
- Böbrek ve Karaciğer Fonksiyonları:Etoposid hem böbrek hem karaciğer yoluyla atılır.Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekebilir.Karaciğer fonksiyon bozukluklarında metabolizma yavaşlayabilir, toksisite riski artar.
- Enfeksiyon Riski:Bağışıklık sistemi baskılandığı için enfeksiyonlara yatkınlık artar.Ateş, boğaz ağrısı gibi enfeksiyon belirtileri dikkatle izlenmeli, gerektiğinde antibiyotik başlanmalıdır.
- İlaç Etkileşimleri: CYP3A4 enzim sistemi ve P-glikoprotein üzerinden etkileşime girebileceği ilaçlarla birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır (örneğin: fenitoin, verapamil, warfarin).Bu tür ilaçlar etoposid’in düzeyini artırabilir veya azaltabilir.
- Bulantı ve Kusma:Orta düzeyde emetojenik (bulantı yapıcı) potansiyele sahiptir.Tedavi öncesi antiemetik (bulantı önleyici) ilaçlarla destek verilmelidir.
- İkincil Kanser Riski:Uzun süreli kullanımda nadiren tedaviye bağlı lösemi gibi ikinci primer kanserler gelişebilir.Bu risk özellikle diğer alkilleyici ajanlarla birlikte kullanıldığında artar.
- Gebelik ve Emzirme:Gebelik kategorisi: D (insanlarda fetüs üzerine zararlı etkiler gösterilmiştir. Gebelerde ve emziren annelerde kesinlikle kullanılmamalıdır.
- Yaşlı ve Zayıf Hastalarda Kullanım:Yaşlı hastalarda organ fonksiyonları azalmış olabileceğinden daha dikkatli doz ayarlaması yapılmalıdır.Beslenme durumu bozuk, genel durumu kötü olan hastalarda toksisite riski daha yüksektir.
- Alerjik Reaksiyonlar:Nadiren de olsa hipersensitivite (alerjik) reaksiyonları gelişebilir (döküntü, nefes darlığı, hipotansiyon gibi).İlk doz uygulaması sırasında hasta dikkatle gözlenmelidir.
Yan Etkiler
Bu oranlar, hasta popülasyonuna, kullanılan doz rejimine (oral/IV), kombinasyon tedavilerine ve bireysel farklılıklara göre değişebilir.
- Lökopeni (akyuvar düşüklüğü) %60 – %91
- Trombositopeni (trombosit düşüklüğü) %22 – %41
- Anemi (kansızlık) %18 – %72
- Bulantı / kusma %30 – %40
- Ağız yaraları (mukozit) %6 – %17
- Alerjik reaksiyonlar (döküntü, kızarıklık) %2 – %4
- Alopecia (saç dökülmesi) %8 – %66
- Hipotansiyon (düşük tansiyon) %1 – %2 (IV enjeksiyon sonrası)
- Hiperbilirubinemi (karaciğer etkisi) %2 – %7
- Enfeksiyon riski%12 – %30
- Febril nötropeni (ateş + nötropeni)%5 – %9
- Yorgunluk, halsizlik %10 – %30
- Konstipasyon (kabızlık) %10 – %20
- İshal %5 – %10
