Tislelizumab (Tevimbra) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet (İlk onay tarihi: 14 Mart 2024 – ileri/metastatik özofagus skuamöz hücreli karsinom için)
- Ticari Adı: Tevimbra
- Etken Madde: Tislelizumab-jsgr
- Uygulama Şekli: İntravenöz infüzyon (damar yoluyla)
- Sınıfı: Anti-PD-1 monoklonal antikor (bağışıklık kontrol noktası inhibitörü)
- Kategori: İmmünoterapi / Onkoloji
- Üretici: BeiGene (Bazı bölgelerde Novartis ile iş birliği var)
- Türkiye Dağılımı: Henüz Türkiyede ruhsatlı değildir.
- Onaylı Olduğu Kanserler: İleri/metastatik özofagus skuamöz hücreli karsinom, Birinci basamak mide kanseri (gastrik karsinom), Gastroözofageal bileşke kanserleri
Tislelizumab nedir? Etki mekanizması nasıldır?
Tevimbra, bağışıklık sisteminin kanser hücrelerine karşı savunma yanıtını güçlendirmek amacıyla kullanılan bir immünoterapi ilacıdır. Etken maddesi tislelizumab, insan kaynaklı bir monoklonal antikordur ve bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri sınıfına girer. Özellikle ileri evre veya metastatik solid tümörlerin tedavisinde geliştirilmiştir.
Etki Mekanizması Nasıldır?
Tislelizumab, bağışıklık sisteminde T hücreleri üzerinde bulunan PD-1 (Programmed Death-1) isimli bir proteine bağlanarak etki gösterir. Normalde kanser hücreleri, yüzeylerinde taşıdıkları PD-L1 veya PD-L2 adlı ligandlarla PD-1 reseptörünü aktive ederek T hücrelerinin kendilerine saldırmasını engeller. Tislelizumab, bu etkileşimi bloke ederek T hücrelerinin “dur” sinyalini devre dışı bırakır ve bağışıklık hücrelerinin tümör hücrelerini tanıyıp yok etmesini yeniden mümkün kılar.
Bu sayede kanser hücrelerinin bağışıklık sistemi tarafından fark edilmeden çoğalmaları önlenir ve vücudun doğal savunma mekanizması tümöre karşı daha etkili hale gelir.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 4 Mart 2025: Tevimbra, ileri evre özofagus (yemek borusu) skuamöz hücreli karsinomunun birinci basamak tedavisinde kemoterapi ile kombinasyon halinde ABD’de onaylandı.
- 27 Aralık 2024 : Tevimbra, mide ve gastroözofageal bileşke kanserlerinin birinci basamak tedavisinde kemoterapi ile kombinasyon halinde ABD’de onaylandı.
- 14 Mart 2024 : FDA, ileri veya metastatik özofagus skuamöz hücreli karsinom tedavisi için Tevimbra (tislelizumab-jsgr)’ı onayladı.
- 27 Şubat 2024 : BeiGene’in Tevimbra (tislelizumab) için birinci basamak mide veya gastroözofageal bileşke kanserleri tedavisinde FDA’ya sunduğu biyolojik lisans başvurusu kabul edildi.
- 10 Eylül 2022 : Novartis, tislelizumab’ın Faz III çalışmasında ileri evre karaciğer kanserinde etkinlik ve tolere edilebilirlik gösterdiğini duyurdu.
- 4 Haziran 2021 : Novartis’in araştırma aşamasındaki kontrol noktası inhibitörü tislelizumab, özofagus kanseri için sistemik tedavi sonrası yapılan kritik Faz III çalışmada genel sağkalım açısından birincil hedefe ulaştı.
- 29 Mayıs 2020 : BeiGene, ileri evre skuamöz küçük hücre dışı akciğer kanseri hastalarının tedavisinde kemoterapi ile kombinasyon halinde tislelizumab kullanımına dair Faz 3 verilerini 2020 Amerikan Klinik Onkoloji Derneği (ASCO) Sanal Bilimsel Programı’nda sundu.
- 21 Ocak 2020 : BeiGene, birinci basamak skuamöz küçük hücre dışı akciğer kanseri hastalarının tedavisinde anti-PD-1 antikoru tislelizumab’ın Faz 3 klinik çalışmasının ara analizde ilerlemesiz sağkalım açısından birincil hedefe ulaştığını duyurdu.
Türkiye Ruhsatı
Türkiye'de Tevimbra (tislelizumab) için halen T.C. Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) tarafından verilmiş bir ruhsat bulunmamaktadır.
Direnç Mekanizması
Tislelizumab bir anti-PD-1 antikorudur, dolayısıyla etkisi bağışıklık hücrelerinin tümörü tanımasını ve yok etmesini sağlamak üzerine kuruludur. Ancak bazı tümörler veya hastalar zamanla bu etkiyi azaltan direnç mekanizmaları geliştirebilir:
- PD-L1/PD-L2 ekspresyon kaybı veya değişimi: Tümör hücreleri yüzeylerindeki bu proteinleri azaltarak bağışıklık hücrelerinin onları tanımasını engelleyebilir.
- Alternatif bağışıklık kaçış yolları: Tümör mikroçevresi başka baskılayıcı moleküller (ör. CTLA-4, LAG-3, TIM-3) üreterek bağışıklık yanıtını susturabilir.
- Tümör içinde immün baskılayıcı hücrelerin (Treg, MDSC) artışı: Bağışıklık sistemi hücrelerinin aktivitesini azaltır.
- Hedef dışı genetik mutasyonlar: Tümör hücreleri bağışıklık tanınmasını engelleyen genetik değişiklikler geliştirebilir.
Emilim
- Tislelizumab intravenöz infüzyon yoluyla verilir, bu nedenle klasik anlamda bağırsak emilimi yoktur.
- İlacın %100 biyoyararlanımı damar yolundan direkt kana verildiği için sağlanır.
Dağılım
- Tislelizumab, tipik bir IgG4 monoklonal antikor gibi vücuttaki damar içi ve damar dışı sıvılarda yayılır.
- Dağılım hacmi düşüktür (yaklaşık 5-8 L civarında raporlanmıştır) çünkü genelde damar içinde ve lenf dokularında kalır.
Metabolizma
- Küçük molekül ilaçlardan farklı olarak tislelizumab, karaciğer enzimleri (CYP450 gibi) üzerinden metabolize edilmez.
- Diğer antikorlar gibi hücre içi lizozomal yolla aminoasitlerine parçalanarak yıkılır.
Atılım
- Metabolizma sonrası parçalanan antikor parçaları vücuttan böbrekler veya retiküloendotelyal sistem aracılığıyla atılır.
- Ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 10-17 gündür (doz, hasta faktörleri ve tedavi süresine bağlı değişebilir).
Doz aralığı
- Tislelizumab genellikle 200 mg veya tislelizumab-jsgr formu için 300 mg dozunda kullanılır.
- İntravenöz infüzyon şeklinde verilir. Uygulama genellikle her 3 haftada bir şekilde planlanır.
- İlk doz genelde 60 dakika, iyi tolere edilirse sonraki dozlar daha kısa sürede (ör. 30-60 dk) verilebilir.
Özofagus Skuamöz Hücreli Karsinom: Tevimbra, platin içeren kemoterapi ile birlikte, tümörlerinde PD-L1 (≥1) pozitif saptanan, cerrahi ile çıkarılamayan veya metastatik özofagus skuamöz hücreli karsinomlu (ESCC) yetişkin hastalarda birinci basamak tedavi olarak endikedir.Bu hastalık grubunda tislelizumab, genellikle platin bazlı (örneğin sisplatin veya karboplatin) ve floropirimidin bazlı (örneğin 5-FU) kemoterapi rejimleriyle kombine edilir. Amaç, tümör yükünü azaltmak ve bağışıklık yanıtını güçlendirmektir. Bazı hastalarda monoterapi olarak da uygulanabilir, özellikle daha önce başka sistemik tedavi almış ve ilerleme göstermiş olgularda tek başına verilmesi mümkündür.
Gastrik (Mide) ve Gastroözofageal Bileşke Kanserleri: Tevimbra, mide kanseri veya mide-yemek borusu bileşke (gastroözofageal bileşke) kanserlerinin birinci basamak tedavisinde de kullanılmaktadır. Bu hasta grubunda tislelizumab genelde platin (cisplatin, oksaliplatin) ve floropirimidin (5-FU, kapesitabin) bazlı kemoterapi protokolleriyle birlikte uygulanır. Amaç, bağışıklık sisteminin tümör hücrelerini tanıyıp etkisiz hale getirme potansiyelini artırmak ve kemoterapinin tümör küçültücü etkisini desteklemektir.
İlaç Etkileşimleri
- Klasik ilaç etkileşim riski düşüktür: Tislelizumab, küçük moleküllü ilaçlar gibi karaciğerin CYP450 enzimleri üzerinden metabolize edilmez. Bu yüzden tipik enzim indükleyici veya inhibitör ilaçlarla (örneğin rifampisin, ketokonazol gibi) belirgin bir farmakokinetik etkileşimi beklenmez.
- Bağışıklık sistemi üzerine etkili diğer tedavilerle dikkat: Tislelizumab’ın etkisi bağışıklık sisteminin aktive edilmesine dayanır. Bu nedenle güçlü bağışıklık baskılayıcılar (örneğin yüksek doz kortikosteroidler veya immünosupresanlar) ile eş zamanlı kullanımı, ilacın etkinliğini azaltabilir. Kortikosteroidler, acil durumlarda yan etki yönetimi için (ör. immün aracılı yan etkiler) kısa süreli kullanılabilir ancak uzun süreli kullanımı tavsiye edilmez.
- Diğer immünoterapilerle kombinasyon: Bazı durumlarda tislelizumab, anti-VEGF ajanları (örneğin bevacizumab) veya kemoterapilerle kombine edilir. Bu kombinasyonlar, farmakodinamik düzeyde bağışıklık yanıtını artırabilir veya yan etki riskini değiştirebilir. Bu nedenle kombinasyon protokolleri doktor tarafından özel olarak planlanmalıdır.
- Aşılarla etkileşim: Canlı aşılar tislelizumab tedavisi sırasında önerilmez. Bağışıklık sistemi aktive edildiği için canlı aşılar ciddi enfeksiyon riskine yol açabilir. İnaktive (ölü) aşılar doktor önerisiyle yapılabilir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Bağışıklıkla İlişkili Yan Etkiler: Tislelizumab, bağışıklık sistemini aktive ederek etki gösterdiği için immün aracılı yan etkiler sık görülebilir.Bağışıklık yanıtına bağlı olarak akciğerlerde (pnömonit), karaciğerde (hepatit), bağırsaklarda (kolit), tiroidde (hipo- veya hipertiroidizm) veya diğer endokrin bezlerde (hipofizit) inflamasyon gelişebilir.Bu durumlar genelde kortikosteroid veya immünsüpresif ilaçlarla kontrol altına alınır, ancak erken tanı ve müdahale çok önemlidir.
- İnfüzyon Reaksiyonları: İntravenöz infüzyon sırasında nadiren de olsa alerjik reaksiyonlar, titreme, ateş, baş ağrısı veya döküntü gelişebilir.Bu nedenle ilk infüzyon sırasında hasta dikkatle gözlemlenir. Gerekirse premedikasyon (ör. antihistaminik veya kortikosteroid) verilebilir.
- Enfeksiyon Riski: Tislelizumab doğrudan immünsüpresan olmasa da bağışıklık sisteminin işleyişini değiştirdiği için atipik enfeksiyonlara yatkınlık oluşabilir.Bu nedenle tedavi süresince aktif enfeksiyon varlığında doktor kontrolü önemlidir. Ciddi enfeksiyon durumunda tedavi durdurulabilir.
- Karaciğer ve Böbrek Fonksiyonları: Karaciğer enzimlerinde (AST, ALT) artış veya böbrek fonksiyon testlerinde bozulma izlenebilir.Bu yüzden düzenli kan testleri ile karaciğer ve böbrek fonksiyonları takip edilmelidir.
- Otoimmün Hastalık Geçmişi: Ciddi aktif otoimmün hastalığı olan kişilerde (ör. lupus, romatoid artrit) tislelizumab dikkatle kullanılmalıdır.Bu hastalarda bağışıklık sistemi zaten aşırı aktif olduğu için tedavi yeni alevlenmeleri tetikleyebilir.
- Aşılar: Canlı aşılar tedavi sırasında önerilmez. İnaktive (ölü) aşılar doktor onayıyla yapılabilir.Tedavi sırasında planlanan grip veya zatürre aşıları genelde inaktive olduğu için güvenlidir.
- Gebelik ve Emzirme: Tislelizumab’ın hamilelikte güvenliliği kanıtlanmamıştır.Hamilelik planlayanlar tedavi sırasında ve sonrasında belirli bir süre etkili doğum kontrolü kullanmalıdır.Emzirme döneminde de tavsiye edilmez.
Yan Etkiler
- Yorgunluk (%25–35)
- İştahsızlık (%20–30)
- Kaşıntı (%15–25)
- Döküntü (%10–20)
- Tiroid fonksiyon bozuklukları (hipotiroidi veya hipertiroidi) (%10–15)
- Karaciğer enzimlerinde yükselme (AST/ALT artışı) (%10–20)
- İshal (%10–15)
- Bulantı (%10–15)
- Kas-eklem ağrıları (%10–15)
- Pnömonit (akciğer iltihabı) (%3–5)
- Kolit (bağırsak iltihabı) (%2–4)
- Hepatit (%2–4)
- Endokrinit (ör. hipofizit, adrenal yetmezlik) (%1–3)
- İnfüzyon ilişkili reaksiyonlar (%1–2)
