Nadir ve Agresif Jinekolojik Tümörlerde Nivolumab ve İpilimumab Kombinasyonu

Over ve endometriumun clear cell (berrak hücreli) karsinomları, jinekolojik kanserler arasında hem nadir hem de tedaviye dirençli alt tipler olarak bilinir. Bu tümörler, klasik kemoterapilere karşı zayıf yanıt verir ve erken evreden itibaren kötü bir hastalık gidişatı ile ilişkilidir. Günümüzde bu hastalar için etkili ve uzun süreli bir tedavi stratejisi bulunmamaktadır.

Bu bağlamda, bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerinin özellikle bu histolojik alt tipte etkili olabileceğine dair ön veriler doğrultusunda, Avustralya ve Yeni Zelanda’da yürütülen MoST-CIRCUIT faz 2 çalışması, bu ihtiyacı hedef alarak kombine immünoterapiyi test etti. Ve sonuçlar oldukça dikkat çekici!

📚Bu dikkat çekici çalışmanın sonuçları, 3 Temmuz 2025 tarihinde, dünyanın en saygın onkoloji dergilerinden biri olan JAMA Oncology'de yayımlandı.

---

MoST-CIRCUIT Çalışmasının Özeti ve Hasta Özellikleri

• Tasarım: Faz 2, çok merkezli, açık etiketli, randomize-olmayan
• Katılımcılar: 28 hasta (24 over berrak hücreli karsinom, 4 endometrial berrak hücreli karsinom)
• Ortanca yaş: 55 (aralık: 34–77)
• Daha önce kemoterapi almış: %68 (19 hasta)
• Tedavi protokolü:
  • İndüksiyon: Nivolumab (3 mg/kg) + İpilimumab (1 mg/kg) 3 haftada 1, toplam 4 kür
  • Devam tedavisi: Nivolumab (480 mg) 4 haftada bir, 2 yıla kadar

---

Etkililik: Sağkalım ve Yanıt Oranları

🔹 Objektif Yanıt Oranı (ORR)

• Tüm grup: %54 (14/26 hasta)
  • Tam yanıt (CR): %12 (3 hasta)
  • Kısmi yanıt (PR): %42 (11 hasta)
• Over kanseri alt grubu (CCOC): %55
• Endometrium kanseri alt grubu (CCEC): %50

🔹 Progressyonsuz Sağkalım (PFS)

• 6 aylık PFS oranı: %58
• Medyan PFS: 10 ay
• Medyan genel sağkalım: Henüz ulaşılmadı
• Tüm yanıtlar veri kesim tarihinde devam ediyordu (9–33 ay arası)

---

Karşılaştırmalı Bakış: Bu Başarı Ne Anlama Geliyor?

Bu çalışmada elde edilen %54’lük yanıt oranı, geçmişte yapılmış benzer çalışmalara göre oldukça yüksek:

• BrUOG 354 çalışması: Kombine immünoterapi ORR %33, tek ajan nivolumab %14
• DART S1609 çalışması: ORR %21.1

Bu farkın başlıca nedenlerinden biri, bu çalışmada hastaların tedaviye erken evrede alınması ve idame nivolumab tedavisinin verilmiş olması olabilir.

---

Güvenlik Profili ve Yan Etkiler

• Herhangi bir derece immün ilişkili yan etki: %78 (22 hasta)
• Ciddi (≥ grade 3) yan etki: %35 (10 hasta)
  • En sık: Hepatit
• Yaşam kaybına neden olan yan etki: 1 hasta, bağışıklık aracılı miyokardit nedeniyle yaşamını yitirdi

Yazarlar, bu tür tedavilerde yakın takip ve hızlı müdahalenin hayati önem taşıdığını vurguluyor.

---

Genetik Bulgular: Kimler Daha Fazla Fayda Görüyor?

Tümör Mutasyon Yükü (TMB)

• TMB ortancası: 3.1 mut/Mb (genel olarak düşük)
• Ancak yanıt verenlerde TMB, yanıt vermeyenlere göre anlamlı düzeyde daha yüksekti (4.7 vs 1.8 mut/Mb)

Genetik Mutasyonlar

• En sık görülen mutasyonlar:
  • ARID1A (%50)
  • PIK3CA (%45)
  • SPOP, ZNF217 (%27–23)

Her ne kadar ARID1A mutasyonu önceden immünoterapilere daha duyarlı olarak bilinse de, bu çalışmada ARID1A mutasyon durumu ile yanıt arasında anlamlı ilişki gözlenmedi.

İlginç şekilde, TERT promotör mutasyonu taşıyan 4 hastanın tamamı yanıt verdi. Bu, gelecekte daha büyük çalışmalarda doğrulanması gereken umut verici bir biyobelirteç olabilir.

---

Sonuç ve Gelecek Perspektif

Bu faz 2 çalışma, ileri evre clear cell (berrak hücreli) jinekolojik kanserlerde nivolumab + ipilimumab kombinasyonunun hem etkili hem de bazı hastalarda uzun süreli fayda sağlayabileceğini gösteriyor. Klinik pratiğe doğrudan yansıması için elbette daha geniş, randomize faz 3 çalışmalara ihtiyaç var.

Ancak şimdiden net olan şu:

📌 Bu nadir ve agresif kanser alt tiplerinde, kombine immünoterapi umut vaat eden bir seçenek olarak karşımızda.