Was ist Etoposid (Etosid)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Kostenerstattung

• FDA-Zulassung: Ja (erstmals zugelassen: 1983)
• Handelsname: Etosid®, Toposar®, Etopophos® (je nach Formulierung)
• Wirkstoff: Etoposid
• Anwendungsform: Oral als Kapsel und intravenös (IV-Injektion)
• Wirkstoffklasse: Antineoplastikum; Topoisomerase-II-Hemmer
• Kategorie: Chemotherapeutikum
• Hersteller: Bristol-Myers Squibb, Teva, Fresenius Kabi (je nach Formulierung und Markt)
• Vertrieb in der Türkei: Verfügbar; verschreibungspflichtige Anwendung in Krankenhäusern und onkologischen Zentren
• Zugelassene Krebsindikationen:Kleinzelliges Lungenkarzinom, Hodenkrebs, Non-Hodgkin-Lymphom in bestimmten Protokollen, akute myeloische Leukämie in der Kombinationstherapie und Ovarialkarzinom in bestimmten Situationen

Was ist Etoposid und wie wirkt es?

Etoposid ist ein Chemotherapeutikum zur Behandlung verschiedener Krebsarten. Es wurde aus einem Derivat der pflanzlichen Verbindung Podophyllotoxin entwickelt. Meist wird es bei rasch wachsenden Tumoren wie kleinzelligem Lungenkarzinom und Hodenkrebs eingesetzt. Es ist sowohl oral, also zum Einnehmen, als auch intravenös, zur Gabe in eine Vene, verfügbar.

Wie ist der Wirkmechanismus?

• Das Hauptziel von Etoposid ist das Enzym 'Topoisomerase II', das die DNA der Zellen repariert und ihre Vermehrung ermöglicht.
• Hemmung der Topoisomerase II: Etoposid greift in das vorübergehende Durchtrennen des DNA-Doppelstrangs durch Topoisomerase II ein. Diese Schnitte entstehen während der DNA-Replikation und werden normalerweise durch das Enzym wieder repariert.
• DNA-Brüche und Zelltod: Etoposid verhindert die Reparatur dieser vorübergehenden Schnitte. Dadurch entstehen dauerhafte Brüche im DNA-Doppelstrang. Wenn sich DNA-Schäden ansammeln, wird der Zellzyklus angehalten und die Apoptose, der programmierte Zelltod, ausgelöst.
• Wirkung auf den Zellzyklus: Etoposid wirkt insbesondere in der S-Phase (DNA-Synthese) und der G2-Phase des Zellzyklus. Dadurch ist es gegen schnell teilende Zellen wirksam.

Geschichte der Zulassungen durch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA

• 10. November 1983: Erste FDA-Zulassung für refraktäre Hodentumoren.
• Datum unklar: Zulassung in Kombination mit Cisplatin zur Erstlinienbehandlung des kleinzelligen Lungenkarzinoms. Als Grundlage dieser Zulassung wird die Studie von Hainsworth und Kollegen aus dem Jahr 1995 genannt.
• 22. Februar 2012: Zulassung einer neuen Indikation und Dosierung zur Behandlung des Ovarialkarzinoms, das nach einer Chemotherapie fortgeschritten ist.
• 26. März 2019: Zulassung einer neuen Indikation zur Anwendung vor einer Infusionstherapie mit tumorspezifischen T-Zellen.

Zulassung in der Türkei

Die in der Türkei zugelassenen Anwendungsgebiete beziehungsweise therapeutischen Indikationen von Etoposid werden wie folgt angegeben:

Therapeutische Indikationen

• Etoposid ist ein intravenös angewendetes Antineoplastikum. Es kann allein oder zusammen mit anderen antineoplastischen Wirkstoffen eingesetzt werden.
• Beim kleinzelligen Lungenkarzinom kann Etoposid mit anderen nachweislich wirksamen Chemotherapeutika kombiniert werden. Beim nichtseminomatösen Hodenkarzinom kann es bei Patienten, die bereits eine geeignete Operation, Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, ebenfalls zusammen mit anderen nachweislich wirksamen Chemotherapeutika eingesetzt werden.
• Darüber hinaus wurden objektive Ansprechraten in der palliativen Behandlung des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms, bei der Reinduktion des Morbus Hodgkin, bei der Induktionstherapie von Non-Hodgkin-Lymphomen und akuter myeloischer Leukämie sowie bei der Induktions- und Reinduktionstherapie des Chorionkarzinoms nachgewiesen.

Werden die Kosten für Etoposid erstattet?

Etoposid steht auf der Liste der Arzneimittel, für die bei einer Krebsdiagnose keine bestimmte Indikation vorausgesetzt wird. Bei sämtlichen Krebsdiagnosen werden die Kosten von der SGK erstattet.

Preis: Etopsid 100 mg, Durchstechflasche: 369,42 TL; Etoposid 50 mg, Durchstechflasche: 305,14 TL

Resistenzmechanismen

• Verminderte oder verstärkte Aufnahme in die Zelle: P-Glykoprotein (P-gp / MDR1): Dieses Transportprotein in der Zellmembran befördert Arzneimittel wie Etoposid aus der Zelle und vermindert ihre Wirkung. Multidrug Resistance-associated Proteins (MRPs): Sie transportieren Etoposid aus der Zelle und senken dadurch die intrazelluläre Konzentration. Dieser Mechanismus wird als Multidrug-Resistenz (MDR) bezeichnet.
• Veränderungen der Menge oder Funktion von Topoisomerase II: Verminderte Topoisomerase-II-Expression: Wenn weniger von dem Enzym vorhanden ist, auf das Etoposid zielt, wird das Arzneimittel unwirksam.
• Mutationen im Topoisomerase-II-Gen: Strukturveränderungen des Enzyms erschweren die Bindung von Etoposid. Dadurch kann die Wirkung verloren gehen.
• Verstärkte DNA-Schadensreparatur: Wenn die Zelle die durch Etoposid verursachten DNA-Brüche repariert, wird die Apoptose nicht ausgelöst.
• Reparaturwege wie die nicht homologe Endverknüpfung (NHEJ) und die homologe Rekombination (HR) können aktiviert werden.
• Glutathion und Entgiftungssysteme: Enzyme wie die Glutathion-S-Transferase (GST) können Etoposid entgiften und unwirksam machen. Diese Enzyme liegen insbesondere in chemotherapieresistenten Zellen in hohen Mengen vor.
• Störungen der Apoptose-Signalwege: Veränderungen wie P53-Mutationen und eine Bcl-2-Überexpression verhindern trotz DNA-Schäden den Zelltod. Dadurch wird die Zelle gegen die Chemotherapie resistent.

Resorption

Nach oraler Einnahme wird Etoposid im Magen-Darm-Trakt aufgenommen. Die Resorption ist jedoch begrenzt und kann individuell variieren. Die orale Bioverfügbarkeit liegt bei etwa 25–75%. Nahrung beeinflusst die Aufnahme wenig; bei hohen Dosen kann die Resorption jedoch eine Sättigung erreichen und steigt dann nicht proportional zur Dosis.

Verteilung

Etoposid verteilt sich weitgehend im Körper. Die Bindung an Plasmaproteine ist mit 93–98% sehr hoch und erfolgt insbesondere an Serumalbumin. Die Blut-Hirn-Schranke wird nur begrenzt überwunden, weshalb die Wirksamkeit bei Tumoren des zentralen Nervensystems gering ist. Das Verteilungsvolumen (Vd) kann von Faktoren wie Alter und Albuminwerten beeinflusst werden.

Metabolismus

• Etoposid wird in der Leber durch den Phase-II-Metabolismus verstoffwechselt.
• Durch Glucuronidierung und Sulfatierung entstehen besser wasserlösliche Verbindungen.
• Eine zentrale Rolle spielt dabei die Enzymfamilie der UGT (UDP-Glucuronosyltransferasen).
• Ein Teil des Etoposids kann zudem über Cytochrom P450, insbesondere CYP3A4, verstoffwechselt werden.

Ausscheidung

• Etoposid wird sowohl über die Nieren mit dem Urin als auch über die Galle mit dem Stuhl ausgeschieden.
• Etwa 40-60% der verabreichten Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.
• Der übrige Anteil wird als Metaboliten über den Urin oder die Galle ausgeschieden.
• Die Halbwertszeit beträgt in der Regel 4–11 Stunden, kann bei Leber- oder Nierenfunktionsstörungen jedoch verlängert sein.

Dosierung

• Kleinzelliges Lungenkarzinom: Kombinationstherapie, etwa mit Cisplatin: IV-Dosis: 100–120 mg/m²/Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen, meist in 21-tägigen Zyklen. Orale Dosis: 100–200 mg/m²/Tag über 5 Tage in 21–28-tägigen Zyklen.
• Keimzelltumoren, beispielsweise Hodenkrebs: Kombinationstherapie, etwa das BEP-Protokoll mit Bleomycin, Etoposid und Cisplatin: IV-Dosis: 100 mg/m²/Tag an den Tagen 1–5 in einem 21-tägigen Zyklus, meist über 3–4 Zyklen.
• Non-Hodgkin-Lymphom / Hodgkin-Lymphom: Kombinationsschemata, etwa ESHAP oder BEACOPP: IV-Dosis: 60–100 mg/m²/Tag, meist über 2–5 Tage. Dies kann je nach Therapieschema und Kombinationspartnern variieren.
• Ovarialkarzinom (Eierstockkrebs, fortgeschrittenes Stadium oder Rezidiv): IV-/orale Dosis: 50–100 mg/m²/Tag über 5 Tage, meist in 21-tägigen Abständen, als Monotherapie oder in Kombination.
• Akute myeloische Leukämie (AML), Salvage-Therapie: IV-Dosis: 100 mg/m²/Tag über 3–5 Tage, beispielsweise im ICE-Protokoll mit Idarubicin, Etoposid und Cytarabin.
• Pädiatrische Anwendung, insbesondere bei Hirntumoren und Neuroblastom: Dosis: 50–100 mg/m²/Tag über 3–5 Tage. Bei Kindern wird die Dosis meist individuell nach Alter und Körperoberfläche angepasst.

Arzneimittelwechselwirkungen

• Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die Cytochrom-P450-Enzyme beeinflussen: Etoposid wird in der Leber teilweise über CYP3A4 verstoffwechselt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die dieses Enzym beeinflussen, können sich daher die Etoposid-Spiegel verändern. CYP3A4-Hemmer wie Ketoconazol, Erythromycin und Verapamil können die Etoposid-Spiegel und das Toxizitätsrisiko erhöhen. CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Phenytoin und Carbamazepin können die Wirksamkeit vermindern, da Etoposid schneller abgebaut wird.
• Mit P-Glykoprotein-Substraten oder -Hemmern: Etoposid kann durch P-Glykoprotein in der Zellmembran aus der Zelle transportiert werden. P-Glykoprotein-Hemmer wie Verapamil und Ciclosporin können die intrazelluläre Etoposid-Menge erhöhen und dadurch Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken. Kombination mit anderen Chemotherapeutika:
• Gleichzeitige Anwendung mit Cisplatin: Sie erhöht die Wirksamkeit von Etoposid, geht jedoch mit einem höheren Myelosuppressionsrisiko einher. Kombination mit Bleomycin und anderen Antineoplastika: Die Wirkung kann synergistisch sein, gleichzeitig können aber Nebenwirkungen, insbesondere eine Knochenmarksuppression, zunehmen.
• Mit Antikoagulanzien (Gerinnungshemmern): Bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln wie Warfarin kann das Blutungsrisiko steigen. Durch seinen Einfluss auf Leberenzyme kann Etoposid den Stoffwechsel von Antikoagulanzien verändern.
• Wechselwirkungen mit Impfstoffen: Die gleichzeitige Anwendung von Lebendimpfstoffen, etwa gegen Masern oder Windpocken, kann aufgrund der Immunsuppression das Risiko einer durch den Impfstoff verursachten Infektion erhöhen. Lebendimpfstoffe werden unter Etoposid in der Regel nicht empfohlen.
• Mit Diuretika und Aminoglykosiden: Bei gleichzeitiger Anwendung kann die Nierenfunktion stärker beeinträchtigt werden. Dadurch können sich die Ausscheidung von Etoposid verlangsamen und das Toxizitätsrisiko erhöhen.

Wichtige Vorsichtsmaßnahmen

• Myelosuppressionsrisiko: Etoposid kann das Knochenmark hemmen und eine Leukopenie, also eine verminderte Zahl weißer Blutkörperchen, eine Thrombozytopenie mit erniedrigten Blutplättchen oder eine Anämie verursachen. Vor und während der Behandlung muss das vollständige Blutbild regelmäßig kontrolliert werden.
• Nieren- und Leberfunktion: Etoposid wird sowohl über die Nieren als auch über die Leber ausgeschieden. Bei Niereninsuffizienz kann eine Dosisanpassung erforderlich sein. Bei Leberfunktionsstörungen kann der Stoffwechsel verlangsamt sein und das Toxizitätsrisiko steigen.
• Infektionsrisiko: Aufgrund der Immunsuppression nimmt die Anfälligkeit für Infektionen zu. Anzeichen wie Fieber und Halsschmerzen müssen aufmerksam beobachtet werden; bei Bedarf ist eine Antibiotikatherapie einzuleiten.
• Arzneimittelwechselwirkungen: Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, mit denen Wechselwirkungen über CYP3A4 oder P-Glykoprotein möglich sind, ist Vorsicht erforderlich, etwa bei Phenytoin, Verapamil und Warfarin. Sie können die Etoposid-Spiegel erhöhen oder senken.
• Übelkeit und Erbrechen: Etoposid hat ein mäßiges emetogenes Potenzial. Vor der Behandlung sollten unterstützend Antiemetika gegen Übelkeit verabreicht werden.
• Risiko für Zweittumoren: Bei längerfristiger Anwendung können selten zweite primäre Krebserkrankungen wie eine therapiebedingte Leukämie auftreten. Das Risiko steigt insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung anderer alkylierender Wirkstoffe.
• Schwangerschaft und Stillzeit: Schwangerschaftskategorie D; schädliche Auswirkungen auf den menschlichen Fötus wurden nachgewiesen. Das Arzneimittel darf bei Schwangeren und Stillenden keinesfalls angewendet werden.
• Anwendung bei älteren und geschwächten Menschen: Da Organfunktionen im höheren Alter eingeschränkt sein können, ist eine besonders sorgfältige Dosisanpassung erforderlich. Bei Mangelernährung und schlechtem Allgemeinzustand ist das Toxizitätsrisiko erhöht.
• Allergische Reaktionen: Selten können Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Atemnot und Blutdruckabfall auftreten. Während der ersten Verabreichung müssen die Betroffenen sorgfältig beobachtet werden.

Nebenwirkungen

Diese Häufigkeiten können je nach Patientengruppe, Dosierungsschema mit oraler oder IV-Anwendung, Kombinationstherapien und individuellen Faktoren variieren.

• Leukopenie (verminderte weiße Blutkörperchen): 60% – 91%
• Thrombozytopenie (verminderte Blutplättchen): 22% – 41%
• Anämie (Blutarmut): 18% – 72%
• Übelkeit / Erbrechen: 30% – 40%
• Wunde Stellen im Mund (Mukositis): 6% – 17%
• Allergische Reaktionen (Ausschlag, Rötung): 2% – 4%
• Alopezie (Haarausfall): 8% – 66%
• Hypotonie (niedriger Blutdruck): 1% – 2% nach IV-Injektion
• Hyperbilirubinämie (Auswirkung auf die Leber): 2% – 7%
• Infektionsrisiko: 12% – 30%
• Febrile Neutropenie (Fieber + Neutropenie): 5% – 9%
• Müdigkeit, Schwäche: 10% – 30%
• Obstipation (Verstopfung): 10% – 20%
• Durchfall: 5% – 10%