ما باكليتاكسيل (Taxol)؟ موافقة FDA والترخيص في تركيا وحالة التعويض

• موافقة FDA: نعم (تاريخ أول موافقة: 29 ديسمبر 1992)
• الاسم التجاري: Taxol
• المادة الفعالة: Paclitaxel
• طريقة الإعطاء: وريدي (حقن IV)
• الفئة: مثبط الأنابيب الدقيقة (عامل مضاد للانقسام)
• التصنيف: عامل علاج كيميائي غير موجّه
• الشركة المصنعة: Bristol-Myers Squibb
• التوزيع في تركيا: Bristol-Myers Squibb تركيا وشركات البدائل الجنيسة المكافئة
• السرطانات المعتمد لها: سرطان المبيض، سرطان الثدي، سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK))، ساركومة كابوزي (المرتبطة بـ AIDS)، سرطان البنكرياس (بشكل nab-paclitaxel)، سرطان عنق الرحم والرأس والعنق

ما باكليتاكسيل (Taxol)؟ وكيف تعمل آليته؟ 

باكليتاكسيل، Taxus brevifolia (شجرة الطقسوس الباسيفيكي)، دواء علاج كيميائي من مجموعة التاكسانات يُستخلص منها. وكان العلماء يجرون تحريًا للمستخلصات النباتية بحثًا عن عوامل محتملة مضادة للسرطان عندما اكتشفوا خواص باكليتاكسيل السامة للخلايا السرطانية بوضوح. وأثارت قدرته على منع إزالة بلمرة الأنابيب الدقيقة، مما يوقف دورة الخلية ويسبب الاستماتة، فضول الباحثين ومهدت لأبحاث واسعة. 

كيف تعمل آليته؟ 

• باكليتاكسيل دواء علاج كيميائي من مجموعة العوامل المضادة للأنابيب الدقيقة. ويؤثر في الأنابيب الدقيقة، وهي مكونات مهمة للهيكل الخلوي. وهذه البنى التي تضمن انفصال الصبغيات بانتظام أثناء الانقسام تتكون من وحدات بروتينية فرعية تسمى التوبولين، ولها بنية ديناميكية.
• يرتبط باكليتاكسيل بوحدات β-tubulin الفرعية، لبنات الأنابيب الدقيقة، فيعطل هذه العملية الديناميكية. وتتكون الأنابيب الدقيقة وتتفكك باستمرار عادة؛ لكنه يوقف هذه الدورة ويحولها إلى بنى مستقرة لا تتفكك، مما يمنع أداء وظائفها الطبيعية.
• تنفصل الصبغيات بصورة صحيحة أثناء انقسام الخلية بفضل بنى تسمى المغزل الانقسامي. ويعطل باكليتاكسيل تكوين هذا المغزل فيمنع الانفصال المنتظم للصبغيات. ويسبب ذلك توقف دورة الخلية في G2/M، فلا تستطيع الخلية مواصلة الانقسام ولا يحدث الانقسام المتساوي.
• عندما تطول فترة توقف الدورة، تبدأ الخلايا عملية موت مبرمج تسمى الاستماتة. وتحدث هذه الآلية نتيجة تعرف الخلية على نفسها كمتضررة أو غير وظيفية. وهكذا يوقف باكليتاكسيل تكاثر الخلايا السرطانية ويقضي عليها.
• الخلايا السرطانية سريعة الانقسام أكثر حساسية لباكليتاكسيل خصوصًا لاعتمادها الأكبر على ديناميكية الأنابيب الدقيقة. وبفضل هذه الخاصية يستهدفها انتقائيًا ويوقف نمو الورم بمنع قدرتها على الانقسام.

تاريخ موافقات FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)

• 29 ديسمبر 1992: حصل على أول موافقة FDA لعلاج سرطان المبيض المتقدم. وأتاح ذلك الاعتراف بباكليتاكسيل عاملًا رائدًا في العلاج الكيميائي.
• 17 يونيو 1994: اعتُمد لعلاج سرطان الثدي النقيلي. وهذا الاستطباب مهم خصوصًا للمرضى غير المستجيبين للعلاجات القائمة على الأنثراسيكلين.
• 30 سبتمبر 1998: اعتُمد مع سيسبلاتين لعلاج سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK).
• 11 فبراير 1999: حصل على موافقة FDA لعلاج ساركومة كابوزي المرتبطة بـ AIDS.
• 2005 وما بعدها: اعتُمد شكل باكليتاكسيل المصاغ مع الألبومين (nab-paclitaxel / Abraxane) لاستطبابات مختلفة.

الترخيص في تركيا 

تُذكر الحالات / الاستطبابات العلاجية المرخصة لباكليتاكسيل في بلدنا من جمهورية تركيا كما يأتي:

الاستطبابات العلاجية:

• في سرطان المبيض؛ يُستطب مع دواء يحتوي على البلاتين في الخط الأول للمرض المتقدم أو النقيلي، وفي الخط الثاني لسرطان المبيض المتقدم أو النقيلي.
• في سرطان الثدي؛ في العلاج المساعد للمراحل المبكرة: يُستطب بعد الأنثراسيكلين وسيكلوفوسفاميد في العلاج المساعد لسرطان الثدي إيجابي العقد.
• في الخط الأول لسرطان الثدي المتقدم أو النقيلي؛ يُستطب مع أنثراسيكلين لدى الملائمين له، أو عاملًا منفردًا لدى غير الملائمين، أو مع تراستوزوماب لدى من ثبتت إيجابيتهم القوية لـ HER-2 (إيجابية 3 أو إيجابية بتقنية FISH) بالفحص الكيميائي النسيجي المناعي.
• يُستطب في الخط الثاني لسرطان الثدي النقيلي الذي فشل فيه العلاج الكيميائي المركب. وينبغي أن يشمل الخط الأول أنثراسيكلين ما لم يوجد مانع سريري.
• يُستطب مع مركب بلاتين في الخط الأول لسرطان الرئة غير صغير الخلايا لدى من لن يتلقوا جراحة شافية أو إشعاعًا.
• يُستطب في الخط الثاني لساركومة كابوزي المرتبطة بـ AIDS.

هل يُعوّض باكليتاكسيل؟

يشمل تعويض مؤسسة الضمان الاجتماعي (SGK) في تركيا باكليتاكسيل. وهو مدرج ضمن الأدوية التي لا يُشترط لها استطباب محدد عند تشخيص السرطان، وتعوضه SGK في جميع تشخيصات السرطان.

السعر: باكليتاكسيل 100 mg قارورة 398.72 TL، وباكليتاكسيل 30 mg قارورة 134.02 TL.

آلية المقاومة 

• رغم فاعلية باكليتاكسيل ضد أنواع سرطان عديدة، قد تقلل آليات المقاومة الخلوية المتطورة مع الوقت فاعلية العلاج. وقد تنشأ عبر مسارات موجودة قبل العلاج (مقاومة أولية) أو مكتسبة أثناءه (مقاومة ثانوية).
• من أهم عوامل مقاومة باكليتاكسيل زيادة البروتين الناقل السكري P ‏(P-gp) في غشاء الخلية، الذي يطرح المواد الغريبة إلى الخارج. ويقلل فاعلية الدواء بمنع وصوله إلى مستوى كافٍ داخل الخلية. ويشيع ذلك خصوصًا في الخلايا السرطانية متعددة المقاومة الدوائية (MDR).
• وقد تحدث أيضًا تغيرات بنيوية في بروتين التوبولين الذي يرتبط به باكليتاكسيل مباشرة. وتضعف هذه التغيرات قدرته على الارتباط بالأنابيب الدقيقة، فتمنع تثبيتها، مما يزيل تأثيره الموقف لانقسام الخلية.
• وقد تسهم اضطرابات مسارات الإشارات داخل الخلية في المقاومة أيضًا. ويمنع ضعف آليات الاستماتة (موت الخلايا المبرمج) خصوصًا موت الخلية حتى عند تضررها. وعندئذ تواصل الخلية الحياة حتى لو أوقف باكليتاكسيل دورتها.
• قد تدعم تغيرات التعبير عن البروتينات المرتبطة بالأنابيب الدقيقة (مثل MAP) أو نشاطها تطور المقاومة أيضًا. وتنظم هذه البروتينات بنيتها وقد تساعد الخلايا على التكيف مع تأثير باكليتاكسيل.
• في النتيجة، مقاومة باكليتاكسيل عملية متعددة العوامل. وقد تؤثر فيها مراحل كثيرة، من دخول الدواء إلى الخلية وارتباطه بالهدف إلى استجابة الخلية لإشارات الموت. لذلك تُطرح مشاركات دوائية مختلفة أو استراتيجيات علاج موجّه لدى المرضى الذين تطورت لديهم مقاومة.

الامتصاص

يُعطى وريديًا. وبعد الإعطاء الوريدي تُظهر تراكيز باكليتاكسيل في البلازما انخفاضًا ثنائي الطور
. وعند جرعتي 135 وI75 mg/m2 وتسريبَي 3 و24 ساعة، يتراوح متوسط العمر النصفي النهائي
بين 13.1- 52.7 ساعة، والتصفية الكلية للجسم بين 12.2 و23.81 / ساعة/ m2.

التوزع 

يتوزع باكليتاكسيل سريعًا في الأنسجة عند إعطائه وريديًا. وقد يبلغ تراكيز عالية خصوصًا في الكبد والرئة والطحال والأنسجة الورمية. ويرتبط بدرجة عالية ببروتينات البلازما، وخصوصًا البروتينات الناقلة مثل الألبومين والغليكوبروتين الحمضي ألفا-1 ‏(%89–98). وحجم توزعه كبير جدًا، مما يدل على انتشاره الواسع خارج الأوعية.

الاستقلاب 

يُستقلب نحو %90 من باكليتاكسيل في الكبد بنظام إنزيمات السيتوكروم (CYP) P450، خصوصًا CYP2C8 وCYP3A4. ويتضمن المسار الرئيسي هيدروكسلة السلسلة الجانبية في الموضع C13، وينتج مستقلبات عدة منها 6α-هيدروكسي باكليتاكسيل و3'-p-هيدروكسي باكليتاكسيل. وهذه المستقلبات أقل نشاطًا دوائيًا من الدواء الأصلي.

نطاق الجرعات 

سرطان الثدي: يُستخدم باكليتاكسيل عادة بنظم أسبوعية أو كل 3 أسابيع.

• الجرعة الأسبوعية: 80–100 mg/m² (عادة بتسريب 1 ساعة)
• الجرعة كل 3 أسابيع: 175 mg/m² (بتسريب وريدي 3 ساعات)

سرطان المبيض: يُستخدم عادة مع كاربوبلاتين في الخط الأول.

• الجرعة: 135–175 mg/m² (عادة بتسريب 3 ساعات كل 21 يومًا)

سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK): يُعطى باكليتاكسيل عادة مع كاربوبلاتين.

• الجرعة: 175 mg/m² (تسريب 3 ساعات كل 3 أسابيع)

ساركومة كابوزي (المرتبطة بـ AIDS): تُعطى جرعات أقل في هذه الفئة.

• الجرعة: 100 mg/m² (كل 3 أسابيع أو بحسب الحالة السريرية)

سرطان البنكرياس (شكل nab-Paclitaxel):

• الجرعة: 125 mg/m²، تُعطى 3 أيام أسبوعيًا (الأيام 1. و8. و15.)

سرطانات الرأس والعنق وعنق الرحم: يُستخدم عادة مع الإشعاع أو إضافة إلى نظم كيميائية قائمة على البلاتين.

• قد تختلف الجرعات بحسب التجارب السريرية، لكنها غالبًا بمستوى 135–175 mg/m².

التداخلات الدوائية 

• باكليتاكسيل عامل علاج كيميائي يمكن أن يتداخل مع أدوية كثيرة. وقد تقلل هذه التداخلات فاعليته وتزيد خطر آثاره الجانبية بتأثيرها في معالجة الجسم له (الاستقلاب والتوزع والإطراح).
• يحدث استقلاب باكليتاكسيل بإنزيمات السيتوكروم P450 ‏(CYP) في الكبد. ويؤدي خصوصًا CYP2C8 وCYP3A4 دورًا في ذلك. وقد تؤثر الأدوية الأخرى المؤثرة في هذه الإنزيمات مباشرة في مدة بقائه بالدم ومستواه فيه.
• مثبطات CYP2C8 وCYP3A4: تثبط هذه الإنزيمات أدوية ومواد مثل كيتوكونازول وإريثروميسين وكلاريثروميسين وفلوكسيتين وعصير الجريب فروت. وعندها يتباطأ طرح باكليتاكسيل وترتفع مستوياته البلازمية وقد تزداد سميته.
• محفزات CYP2C8 وCYP3A4: قد تحفز مواد مثل ريفامبين وفينيتوين وكاربامازيبين وSt. John’s wort هذه الإنزيمات، فتسرع استقلاب باكليتاكسيل، مما يخفض مستواه البلازمي وقد يضعف تأثيره.
• مثبطات P-gp: باكليتاكسيل ركيزة للبروتين الناقل السكري P ‏(P-gp) أيضًا. وP-gp آلية تطرح الدواء من الخلايا وتنشط خصوصًا في الأمعاء والحاجز الدموي الدماغي والنسيج الورمي. وقد تغير الأدوية المؤثرة في هذا الناقل توزع باكليتاكسيل وفاعليته داخل الجسم. وقد تسبب أدوية مثل فيراباميل وكينيدين وأميودارون بتثبيط P-gp تراكم باكليتاكسيل داخل الخلايا وزيادة التعرض الجهازي، فيرتفع خطر الآثار الجانبية.
• محفزات P-gp: أما أدوية مثل ريفامبين وكاربامازيبين فتحفز P-gp فتسرع طرح باكليتاكسيل خارج الخلية. وقد يمنع ذلك وصوله إلى مستويات كافية في الدم والأنسجة المستهدفة.

حالات تستلزم الانتباه

• التفاعلات التحسسية: قد يسبب باكليتاكسيل تفاعلات فرط تحسس شديدة، خصوصًا بسبب مواد المذيب الناقل. ويُعطى قبله عادة علاج تمهيدي بمضاد هيستامين وكورتيكوستيرويد وحاصر مستقبل H2. وإذا ظهر احمرار أو ضيق نفس أو انخفاض ضغط أثناء العلاج، يجب إيقاف التسريب فورًا.
• كبت نقي العظم: يكبت باكليتاكسيل النخاع، وأكثر ذلك قلة العدلات (انخفاض خلايا الدم البيضاء)، فيزيد خطر العدوى. لذلك ينبغي متابعة تعداد الدم الكامل بانتظام طوال العلاج. وقد يلزم خفض الجرعة أو إيقاف العلاج مؤقتًا في قلة العدلات الشديدة.
• اختلال وظائف الكبد: لأن باكليتاكسيل يُستقلب في الكبد، فقد يتراكم ويزيد خطر السمية لدى مختلي وظائفه. وينبغي تعديل الجرعة لديهم ومراقبة إنزيمات الكبد عن كثب.
• السمية العصبية: قد يتطور اعتلال عصبي محيطي، خصوصًا مع العلاج الطويل، لاحتمال إضرار الدواء بالجهاز العصبي المحيطي. وعند خدر أو وخز اليدين والقدمين ينبغي خفض جرعة العلاج أو إيقافه مؤقتًا.
• التأثيرات القلبية: أُبلغ نادرًا عن اضطرابات نظم مثل بطء القلب واضطراب النظم والتوصيل. وينبغي الحذر لدى ذوي تاريخ مرض قلبي، وقد تلزم متابعة EKG.
• الحمل والرضاعة: قد يضر باكليتاكسيل تطور المضغة/الجنين. ويجب عدم استخدامه أثناء الحمل. ولا يُوصى به للمرضعات أيضًا لاحتمال انتقاله إلى الحليب. وينبغي للنساء في سن الإنجاب استخدام وسائل منع حمل فعالة طوال العلاج.
• التداخل مع أدوية أخرى: قد يتداخل باكليتاكسيل مع أدوية كثيرة. وينبغي الحذر خصوصًا مع المؤثرة في إنزيمات الكبد (مثبطات/محفزات CYP2C8 وCYP3A4) والعوامل المؤثرة في ناقلات البروتين السكري P.
• تهيج الأوعية والتسرب خارجها: قد تحدث أذية نسيجية موضعية إذا تسرب الدواء خارج الوعاء أثناء التسريب. لذلك ينبغي إعطاء التسريب بعناية والتأكد من سلامة المدخل الوريدي.

الآثار الجانبية 

أكثر الآثار الجانبية لباكليتاكسيل إبلاغًا في الدراسات السريرية:

• قلة العدلات (انخفاض خلايا الدم البيضاء) %60–90
• الثعلبة (تساقط الشعر) %80–100
• الاعتلال العصبي المحيطي %60–70
• فقر الدم (الأنيميا) %40–50
• قلة الصفيحات %5–25
• الغثيان والقيء %40–60
• الإسهال %30–50
• تقرحات الفم (التهاب الفم) %15–30
• فقدان الشهية (القهم) %20–30
• الحمى %10–25
• تفاعلات فرط التحسس (طفح وحكة واحمرار) %10–15
• طفح جلدي %5–10
• بطء القلب (تباطؤ ضربات القلب) %1–5
• اضطراب النظم %1–5
• ارتفاع إنزيمات الكبد %5–15
• آلام العضلات والهيكل العظمي (ألم عضلي/مفصلي) %30–60
• تفاعلات تأقية %1
• اختلاج (نوبة) %0.1
• تفاعلات تحسسية شديدة (وذمة وعائية وضيق نفس) %0.1