Ce este paclitaxelul (Taxol)? Aprobarea FDA, autorizarea și rambursarea în Turcia

• Aprobare FDA: Da (prima aprobare: 29 decembrie 1992)
• Denumire comercială: Taxol
• Substanță activă: Paclitaxel
• Mod de administrare: intravenos (injecție IV)
• Clasă: Inhibitor al microtubulilor (agent antimitotic)
• Categorie: Chimioterapic fără acțiune țintită
• Producător: Bristol-Myers Squibb
• Distribuție în Turcia: Bristol-Myers Squibb Turcia și producători de generice echivalente
• Cancere pentru care este aprobat: Cancer ovarian, cancer mamar, cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC), sarcom Kaposi asociat SIDA, cancer pancreatic cu forma nab-paclitaxel, cancer de col uterin și de cap și gât

Ce este paclitaxelul (Taxol)? Cum acționează? 

Paclitaxelul, obținut din Taxus brevifolia (tisa de Pacific), este un chimioterapic din grupa taxanilor. Proprietățile sale citotoxice pronunțate împotriva celulelor canceroase au fost descoperite în timpul cercetării extractelor vegetale pentru identificarea unor agenți anticancer. Capacitatea compusului de a împiedica depolimerizarea microtubulilor, provocând oprirea ciclului celular și apoptoză, a atras atenția cercetătorilor și a deschis calea unor investigații ample. 

Care este mecanismul de acțiune? 

• Paclitaxelul este un chimioterapic din grupa agenților antimicrotubulari. Acționează asupra microtubulilor, componente importante ale citoscheletului. Aceste structuri dinamice, alcătuite din subunități proteice numite tubulină, asigură separarea corectă a cromozomilor în timpul diviziunii celulare.
• Paclitaxelul se leagă de subunitățile β-tubulinei, elementele de bază ale microtubulilor, și perturbă dinamica lor. În mod normal, microtubulii se formează și se desfac continuu; paclitaxelul oprește ciclul și îi transformă în structuri stabile, care nu se dezintegrează. Astfel, microtubulii nu își mai pot îndeplini funcțiile naturale.
• În timpul diviziunii, fusul mitotic asigură separarea corectă a cromozomilor. Paclitaxelul perturbă formarea acestuia și împiedică separarea normală, oprind ciclul celular în faza G2/M. Celula nu mai poate continua diviziunea, iar mitoza nu se produce.
• Dacă această blocare se prelungește, celulele inițiază moartea programată numită apoptoză, recunoscându-se ca fiind lezate sau nefuncționale. Astfel, paclitaxelul oprește proliferarea celulelor canceroase și le elimină.
• Celulele canceroase cu diviziune rapidă depind mai mult de dinamica microtubulilor și sunt deosebit de sensibile la paclitaxel. Prin această proprietate, medicamentul le țintește selectiv, le împiedică diviziunea și oprește creșterea tumorii.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 29 decembrie 1992: FDA a acordat prima aprobare pentru cancerul ovarian avansat, consacrând paclitaxelul drept un chimioterapic revoluționar.
• 17 iunie 1994: a fost aprobat pentru cancerul mamar metastatic, indicație importantă în special pentru pacientele care nu răspund tratamentelor pe bază de antracicline.
• 30 septembrie 1998: a fost aprobat în combinație cu cisplatină pentru cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC).
• 11 februarie 1999: a primit aprobarea FDA pentru sarcomul Kaposi asociat SIDA.
• Din 2005: forma de paclitaxel formulată cu albumină, nab-paclitaxel / Abraxane, a fost aprobată pentru diverse indicații.

Autorizarea în Turcia 

Situațiile și indicațiile terapeutice pentru care paclitaxelul este autorizat în Republica Turcia sunt descrise astfel:

Indicații terapeutice:

• Cancer ovarian: indicat în combinație cu un medicament care conține platină în prima linie de tratament a cancerului ovarian avansat sau metastatic și în linia a doua pentru boala avansată ori metastatică.
• Cancer mamar: în tratamentul adjuvant al bolii precoce cu ganglioni pozitivi, este indicat după antraciclină și ciclofosfamidă.
• În prima linie a cancerului mamar avansat sau metastatic: în combinație cu o antraciclină când aceasta este adecvată; ca monoterapie când antraciclinele nu sunt potrivite; sau cu trastuzumab la pacientele cu HER-2 intens pozitiv prin imunohistochimie, 3 pozitiv ori pozitiv prin tehnica FISH.
• Indicat în linia a doua a cancerului mamar metastatic după eșecul chimioterapiei combinate. Prima linie trebuie să fi inclus o antraciclină, dacă nu exista o contraindicație clinică.
• Indicat în prima linie a cancerului pulmonar fără celule mici, împreună cu un compus de platină, la pacienții care nu vor beneficia de chirurgie curativă sau radioterapie.
• Indicat în linia a doua pentru sarcomul Kaposi asociat SIDA.

Se rambursează paclitaxelul?

Paclitaxelul este rambursat în Turcia de Instituția de Securitate Socială (SGK). Se află pe lista medicamentelor pentru care nu se cere o indicație specifică în diagnosticul oncologic și este rambursat de SGK pentru toate diagnosticele de cancer.

Preț: flaconul de paclitaxel 100 mg costă 398,72 TL, iar cel de 30 mg costă 134,02 TL.

Mecanisme de rezistență 

• Deși paclitaxelul este eficient împotriva multor cancere, rezistența celulară dezvoltată în timp poate reduce eficacitatea tratamentului. Ea poate exista înaintea tratamentului, ca rezistență primară, sau poate fi dobândită pe parcurs, ca rezistență secundară.
• Un mecanism major este creșterea glicoproteinei P (P-gp), transportor membranar care evacuează substanțele străine. El împiedică atingerea unei concentrații intracelulare suficiente și reduce eficacitatea medicamentului, în special în celulele canceroase cu rezistență multiplă la medicamente (MDR).
• Pot apărea și modificări structurale ale tubulinei de care se leagă direct paclitaxelul. Acestea slăbesc legarea de microtubuli și împiedică stabilizarea lor, anulând efectul de blocare a diviziunii celulare.
• Rezistența poate implica și dereglări ale căilor de semnalizare intracelulară. În special slăbirea apoptozei împiedică moartea celulei chiar dacă aceasta este lezată. Astfel, celula poate supraviețui chiar dacă paclitaxelul îi oprește ciclul celular.
• Modificările expresiei sau activității proteinelor asociate microtubulilor, precum MAP, pot favoriza rezistența. Aceste proteine reglează structura microtubulilor și pot ajuta celulele să se adapteze la efectul paclitaxelului.
• În concluzie, rezistența la paclitaxel este un proces multifactorial. Poate fi influențată de multe etape, de la pătrunderea medicamentului în celulă și legarea de țintă până la răspunsul la semnalele de moarte celulară. De aceea, la pacienții cu rezistență sunt luate în calcul alte combinații medicamentoase sau strategii țintite.

Absorbție

Se administrează intravenos. După administrare, concentrația plasmatică a paclitaxelului prezintă o scădere bifazică.
La doze de 135 și I75 mg/m2, în perfuzii de 3 și 24 de ore, timpul mediu terminal de înjumătățire
este între 13,1- 52,7 ore, iar clearance-ul corporal total între 12,2 și 23.81 / oră/ m2.

Distribuție 

Administrat intravenos, paclitaxelul se distribuie rapid în țesuturi și poate atinge concentrații mari în ficat, plămâni, splină și tumori. Se leagă intens de proteinele plasmatice (89–98%), în special albumină și alfa-1-glicoproteină acidă. Volumul mare de distribuție indică răspândirea amplă în țesuturile extravasculare.

Metabolizare 

Aproximativ 90% din paclitaxel este metabolizat în ficat prin sistemul enzimatic al citocromului (CYP) P450, în special izoenzimele CYP2C8 și CYP3A4. Calea principală implică hidroxilarea catenei laterale în poziția C13 și produce mai mulți metaboliți, inclusiv 6α-hidroxi-paclitaxel și 3'-p-hidroxi-paclitaxel. Ei sunt farmacologic mai puțin activi decât medicamentul inițial.

Dozare 

Cancer mamar: paclitaxelul se utilizează de obicei în scheme săptămânale sau la fiecare 3 săptămâni.

• Doză săptămânală: 80–100 mg/m², de obicei în perfuzie de 1 oră.
• Doză la fiecare 3 săptămâni: 175 mg/m², în perfuzie intravenoasă de 3 ore.

Cancer ovarian: în prima linie se utilizează de obicei împreună cu carboplatină.

• Doză: 135–175 mg/m², de obicei în perfuzie de 3 ore, la fiecare 21 de zile.

Cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC): paclitaxelul se administrează de obicei împreună cu carboplatină.

• Doză: 175 mg/m², în perfuzie de 3 ore, la fiecare 3 săptămâni.

Sarcom Kaposi asociat SIDA: la acești pacienți se administrează doze mai mici.

• Doză: 100 mg/m², la fiecare 3 săptămâni sau în funcție de starea clinică.

Cancer pancreatic (forma nab-paclitaxel):

• Doză: 125 mg/m², administrată în 3 zile pe săptămână (zilele 1, 8 și 15).

Cancere de cap și gât și de col uterin: de obicei se utilizează cu radioterapie sau se adaugă schemelor chimioterapice pe bază de platină.

• Dozele pot varia între studiile clinice, dar se situează de obicei la 135–175 mg/m².

Interacțiuni medicamentoase 

• Paclitaxelul poate interacționa cu numeroase medicamente. Prin modificarea metabolizării, distribuției și eliminării sale, interacțiunile pot reduce eficacitatea și crește riscul reacțiilor adverse.
• Metabolizarea paclitaxelului se realizează prin enzimele hepatice ale citocromului P450 (CYP), în special CYP2C8 și CYP3A4. Alte medicamente care influențează aceste enzime pot modifica direct durata și nivelul prezenței paclitaxelului în sânge.
• Inhibitori CYP2C8 și CYP3A4: ketoconazolul, eritromicina, claritromicina, fluoxetina și sucul de grepfrut inhibă aceste enzime. Eliminarea paclitaxelului încetinește, concentrația plasmatică crește și toxicitatea poate fi amplificată.
• Inductori CYP2C8 și CYP3A4: rifampicina, fenitoina, carbamazepina și St. John’s wort stimulează enzimele și pot accelera metabolizarea paclitaxelului. Concentrația plasmatică scade, iar efectul se poate diminua.
• Inhibitori P-gp: paclitaxelul este și substrat al glicoproteinei P (P-gp), un transportor care evacuează medicamentul din celule, activ în special în intestin, bariera hematoencefalică și țesuturile tumorale. Medicamentele care influențează transportorul pot modifica distribuția și eficacitatea paclitaxelului. Verapamilul, chinidina și amiodarona inhibă P-gp, putând crește acumularea intracelulară și expunerea sistemică. Astfel poate crește riscul reacțiilor adverse.
• Inductori P-gp: rifampicina și carbamazepina stimulează P-gp și accelerează evacuarea paclitaxelului din celule. Medicamentul poate astfel să nu atingă concentrații suficiente în sânge și în țesuturile-țintă.

Precauții

• Reacții alergice: paclitaxelul poate provoca hipersensibilitate gravă, în special din cauza substanțelor folosite ca solvenți. Înaintea administrării se utilizează de obicei premedicație cu antihistaminic, corticosteroid și blocant al receptorilor H2. Dacă apar înroșire, dificultăți de respirație sau hipotensiune, perfuzia trebuie oprită imediat.
• Supresie medulară: paclitaxelul afectează măduva osoasă, cel mai frecvent provocând neutropenie, adică scăderea leucocitelor. Riscul de infecție crește, motiv pentru care hemograma trebuie urmărită periodic. Neutropenia severă poate impune reducerea dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.
• Disfuncție hepatică: deoarece metabolizarea este hepatică, medicamentul se poate acumula și riscul de toxicitate poate crește la pacienții cu afectare hepatică. Sunt necesare ajustarea dozei și monitorizarea atentă a enzimelor hepatice.
• Neurotoxicitate: lezarea sistemului nervos periferic poate provoca neuropatie, în special la tratament prelungit. La apariția amorțelii sau furnicăturilor în mâini și picioare, doza trebuie redusă sau tratamentul oprit temporar.
• Efecte cardiace: rar au fost raportate bradicardie, aritmii și tulburări de conducere. Pacienții cu antecedente cardiace necesită prudență și, eventual, monitorizare ECG.
• Sarcină și alăptare: paclitaxelul poate afecta dezvoltarea embrionului sau fătului și nu trebuie utilizat în sarcină. Nici alăptarea nu este recomandată, deoarece poate trece în lapte. Femeile de vârstă fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului.
• Interacțiuni cu alte medicamente: paclitaxelul poate avea numeroase interacțiuni. Este necesară prudență în special cu inhibitorii și inductorii enzimelor hepatice CYP2C8 și CYP3A4 și cu substanțele care influențează transportorii glicoproteinei P.
• Iritație venoasă și extravazare: scurgerea medicamentului în afara venei în timpul perfuziei poate leza local țesuturile. Perfuzia trebuie administrată atent, cu verificarea integrității accesului venos.

Reacții adverse 

Cele mai frecvente reacții adverse raportate cu paclitaxel în studiile clinice:

• Neutropenie (scăderea leucocitelor): 60–90%
• Alopecie (căderea părului): 80–100%
• Neuropatie periferică: 60–70%
• Anemie: 40–50%
• Trombocitopenie: 5–25%
• Greață și vărsături: 40–60%
• Diaree: 30–50%
• Leziuni bucale (stomatită): 15–30%
• Lipsa poftei de mâncare (anorexie): 20–30%
• Febră: 10–25%
• Hipersensibilitate (erupții, prurit, înroșire): 10–15%
• Erupții cutanate: 5–10%
• Bradicardie (ritm cardiac lent): 1–5%
• Aritmie (tulburări de ritm): 1–5%
• Creșterea enzimelor hepatice: 5–15%
• Dureri musculoscheletice (mialgii/artralgii): 30–60%
• Reacții anafilactice: 1%
• Convulsii: 0,1%
• Reacții alergice severe (angioedem, dificultăți respiratorii): 0,1%