پاکلیتاکسل (Taxol) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت پوشش هزینه

• تأیید FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 29 دسامبر 1992)
• نام تجاری: Taxol
• مادهٔ مؤثره: Paclitaxel
• روش مصرف: وریدی (تزریق IV)
• رده: مهارکنندهٔ میکروتوبول (عامل ضدمیتوز)
• دسته: عامل شیمی‌درمانی غیرهدفمند
• تولیدکننده: Bristol-Myers Squibb
• عرضه در ترکیه: Bristol-Myers Squibb ترکیه و تولیدکنندگان ژنریک معادل
• سرطان‌هایی که برای آن‌ها تأیید شده است: سرطان تخمدان، سرطان پستان، سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک (KHDAK))، سارکوم کاپوزی مرتبط با AIDS، سرطان پانکراس با شکل nab-paclitaxel، و سرطان دهانهٔ رحم و سر و گردن

پاکلیتاکسل (Taxol) چیست و سازوکار اثر آن چگونه است؟ 

پاکلیتاکسل از Taxus brevifolia (درخت سرخدار اقیانوس آرام) به دست می‌آید و دارویی از گروه تاکسان‌های شیمی‌درمانی است. زمانی که دانشمندان ویژگی‌های سیتوتوکسیک برجستهٔ پاکلیتاکسل علیه سلول‌های سرطانی را کشف کردند، در حال غربالگری عصاره‌های گیاهی برای یافتن عوامل بالقوهٔ ضدسرطان بودند. توانایی این ترکیب در مهار واپلیمریزاسیون میکروتوبول، که به توقف چرخهٔ سلولی و آپوپتوز منجر می‌شود، کنجکاوی پژوهشگران را برانگیخت و راه را برای پژوهش‌های گسترده باز کرد. 

سازوکار اثر آن چگونه است؟ 

• پاکلیتاکسل دارویی شیمی‌درمانی از گروه عوامل ضدمیکروتوبول است. اثر خود را بر میکروتوبول‌ها، از اجزای مهم اسکلت سلولی، اعمال می‌کند. این ساختارها که در تقسیم سلولی جدایش درست کروموزوم‌ها را ممکن می‌کنند، از زیرواحدهای پروتئینی به نام توبولین ساخته شده‌اند و ساختاری پویا دارند.
• پاکلیتاکسل با اتصال به زیرواحدهای β-توبولین، یعنی اجزای سازندهٔ میکروتوبول، این فرایند پویا را مختل می‌کند. میکروتوبول‌ها در حالت طبیعی پیوسته تشکیل و باز می‌شوند؛ اما پاکلیتاکسل با متوقف‌کردن این چرخه، آن‌ها را به ساختارهایی پایدار و تجزیه‌ناپذیر تبدیل می‌کند. این وضعیت مانع انجام عملکرد طبیعی میکروتوبول‌ها می‌شود.
• در تقسیم سلولی، کروموزوم‌ها به کمک ساختارهایی به نام دوک میتوزی به‌درستی جدا می‌شوند. پاکلیتاکسل با اختلال در تشکیل این دوک، مانع جدایش درست کروموزوم‌ها می‌شود. این وضعیت چرخهٔ سلولی را در مرحلهٔ G2/M متوقف می‌کند. سلول در این مرحله نمی‌تواند به تقسیم ادامه دهد و میتوز رخ نمی‌دهد.
• با طولانی‌شدن این توقف چرخه، سلول‌ها فرایند مرگ برنامه‌ریزی‌شده به نام آپوپتوز را آغاز می‌کنند. این سازوکار زمانی رخ می‌دهد که سلول خود را آسیب‌دیده یا ناکارآمد تشخیص دهد. به این ترتیب پاکلیتاکسل تکثیر سلول‌های سرطانی را متوقف و آن‌ها را نابود می‌کند.
• به‌ویژه سلول‌های سرطانی سریع‌تقسیم، چون وابستگی بیشتری به پویایی میکروتوبول دارند، به پاکلیتاکسل حساس‌ترند. پاکلیتاکسل به‌دلیل این ویژگی به‌طور انتخابی سلول‌های سرطانی را هدف می‌گیرد و با مهار توان تقسیم آن‌ها، رشد تومور را متوقف می‌کند.

تاریخچهٔ تأیید FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا)

• 29 دسامبر 1992: نخستین تأیید FDA را برای درمان سرطان تخمدان پیشرفته دریافت کرد. این رویداد باعث شد پاکلیتاکسل عاملی تحول‌آفرین در شیمی‌درمانی شناخته شود.
• 17 ژوئن 1994: مصرف آن برای درمان سرطان پستان متاستاتیک تأیید شد. این مورد مصرف به‌ویژه برای بیمارانی مهم است که به درمان‌های مبتنی بر آنتراسیکلین پاسخ نمی‌دهند.
• 30 سپتامبر 1998: مصرف آن همراه با سیس‌پلاتین برای درمان سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک (KHDAK) تأیید شد.
• 11 فوریهٔ 1999: برای درمان سارکوم کاپوزی مرتبط با AIDS تأیید FDA گرفت.
• از 2005 به بعد: شکل فرمولاسیون‌شدهٔ پاکلیتاکسل با آلبومین، یعنی nab-paclitaxel / Abraxane، برای موارد مصرف مختلف تأیید شد.

مجوز در ترکیه 

موارد دارای مجوز / موارد مصرف درمانی پاکلیتاکسل در جمهوری ترکیه به شرح زیر بیان شده‌اند:

موارد مصرف درمانی:

• در سرطان تخمدان: همراه با داروی حاوی پلاتین برای درمان خط اول سرطان تخمدان پیشرفته یا متاستاتیک، و نیز برای درمان خط دوم سرطان تخمدان پیشرفته یا متاستاتیک کاربرد دارد.
• در سرطان پستان: در درمان ادجوانت مرحلهٔ زودرس، برای سرطان پستان با گرهٔ لنفاوی مثبت پس از درمان آنتراسیکلین و سیکلوفسفامید کاربرد دارد.
• در درمان خط اول سرطان پستان پیشرفته یا متاستاتیک: برای بیماران مناسب درمان آنتراسیکلین، همراه با یک آنتراسیکلین؛ برای بیماران نامناسب آنتراسیکلین، به‌تنهایی؛ یا برای بیمارانی که HER-2 آن‌ها با روش ایمونوهیستوشیمی به‌شدت مثبت، یعنی 3 مثبت یا با روش FISH مثبت، تعیین شده است، همراه تراستوزوماب کاربرد دارد.
• در درمان خط دوم سرطان پستان متاستاتیک پس از شکست شیمی‌درمانی ترکیبی کاربرد دارد. درمان خط اول باید شامل یک آنتراسیکلین باشد، مگر منع مصرف بالینی وجود داشته باشد.
• در درمان خط اول سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک، برای بیمارانی که جراحی یا پرتودرمانی با هدف علاج دریافت نمی‌کنند، همراه با یک ترکیب پلاتین کاربرد دارد.
• برای درمان خط دوم سارکوم کاپوزی ناشی از AIDS کاربرد دارد.

آیا پاکلیتاکسل تحت پوشش هزینه است؟

پاکلیتاکسل در ترکیه تحت پوشش سازمان تأمین اجتماعی (SGK) قرار دارد. این دارو در فهرست داروهایی است که برای تشخیص سرطان شرط مورد مصرف ندارند و SGK هزینهٔ آن را برای تمام تشخیص‌های سرطان پوشش می‌دهد.

قیمت: ویال پاکلیتاکسل 100 mg برابر 398.72 TL و ویال پاکلیتاکسل 30 mg برابر 134.02 TL است.

سازوکار مقاومت 

• اگرچه پاکلیتاکسل داروی شیمی‌درمانی مؤثری در برابر سرطان‌های متعدد است، سازوکارهای مقاومت سلولی ایجادشده به‌مرور می‌توانند اثربخشی درمان را کاهش دهند. این مقاومت ممکن است پیش از شروع درمان وجود داشته باشد (مقاومت اولیه) یا طی درمان کسب شود (مقاومت ثانویه).
• یکی از مهم‌ترین عوامل مقاومت به پاکلیتاکسل، افزایش پروتئین ناقل P-گلیکوپروتئین (P-gp) در غشای سلول است که مواد خارجی را بیرون می‌راند. این پروتئین با جلوگیری از رسیدن دارو به سطح کافی درون سلول، اثربخشی را کاهش می‌دهد. این وضعیت به‌ویژه در سلول‌های سرطانی مقاوم به چند دارو (MDR) شایع است.
• همچنین ممکن است در پروتئین توبولین که پاکلیتاکسل مستقیماً به آن متصل می‌شود، تغییر ساختاری ایجاد شود. این تغییرها قابلیت اتصال دارو به میکروتوبول‌ها را تضعیف می‌کنند و پایدارسازی میکروتوبول مهار می‌شود. در نتیجه اثر توقف تقسیم سلولی پاکلیتاکسل از بین می‌رود.
• اختلال مسیرهای پیام‌رسانی درون‌سلولی نیز ممکن است در مقاومت نقش داشته باشد. به‌ویژه تضعیف سازوکارهای آپوپتوز، یعنی مرگ برنامه‌ریزی‌شده، مانع مرگ سلول حتی با وجود آسیب می‌شود. در این وضعیت حتی اگر پاکلیتاکسل چرخهٔ سلولی را متوقف کند، سلول زنده می‌ماند.
• تغییر بیان یا فعالیت پروتئین‌های مرتبط با میکروتوبول، مانند MAPها، نیز ممکن است به مقاومت کمک کند. این پروتئین‌ها ساختار میکروتوبول را تنظیم می‌کنند و ممکن است به سازگاری سلول‌ها در برابر اثر پاکلیتاکسل کمک کنند.
• در نتیجه، مقاومت به پاکلیتاکسل فرایندی چندعاملی است. مراحل متعددی از ورود دارو به سلول و اتصال به هدف تا پاسخ سلول به پیام‌های مرگ می‌توانند بر این مقاومت اثر بگذارند. بنابراین در بیماران دارای مقاومت، ترکیب‌های دارویی متفاوت یا راهبردهای درمان هدفمند مطرح می‌شوند.

جذب

به‌صورت وریدی تجویز می‌شود. پس از تجویز وریدی، غلظت پلاسمایی پاکلیتاکسل کاهش دو مرحله‌ای
نشان می‌دهد. در دوزهای 135 و I75 mg/m2 و انفوزیون‌های 3 و 24 ساعته، میانگین نیمه‌عمر
نهایی بین 13.1- 52.7 ساعت است و پاک‌سازی کل بدن بین 12.2 و 23.81 / ساعت/ m2 است.

توزیع 

پس از تجویز وریدی، پاکلیتاکسل به‌سرعت در بافت‌ها توزیع می‌شود. به‌ویژه ممکن است در کبد، ریه، طحال و بافت تومور به غلظت بالایی برسد. به میزان زیادی (%89–98) به پروتئین‌های پلاسما، به‌ویژه ناقل‌هایی مانند آلبومین و آلفا-1-اسید گلیکوپروتئین، متصل می‌شود. حجم توزیع بسیار بزرگی دارد که نشان‌دهندهٔ انتشار گستردهٔ دارو در بافت‌های خارج عروقی است.

متابولیسم 

حدود %90 پاکلیتاکسل در کبد توسط سامانهٔ آنزیمی سیتوکروم (CYP) P450، به‌ویژه ایزوآنزیم‌های CYP2C8 و CYP3A4، متابولیزه می‌شود. مسیر اصلی شامل هیدروکسیلاسیون زنجیرهٔ جانبی در موقعیت C13 است و چند متابولیت، از جمله 6α-هیدروکسی‌پاکلیتاکسل و 3'-p-هیدروکسی‌پاکلیتاکسل، ایجاد می‌کند. این متابولیت‌ها از نظر دارویی نسبت به داروی اصلی فعالیت کمتری دارند.

محدودهٔ دوز 

سرطان پستان: پاکلیتاکسل معمولاً در رژیم‌های هفتگی یا هر 3 هفته استفاده می‌شود.

• دوز هفتگی: 80–100 mg/m²، معمولاً با انفوزیون 1 ساعته
• دوز هر 3 هفته: 175 mg/m² با انفوزیون وریدی 3 ساعته

سرطان تخمدان: در درمان خط اول معمولاً همراه با کربوپلاتین استفاده می‌شود.

• دوز: 135–175 mg/m²، معمولاً با انفوزیون 3 ساعته هر 21 روز

سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک (KHDAK): پاکلیتاکسل معمولاً همراه کربوپلاتین تجویز می‌شود.

• دوز: 175 mg/m²، انفوزیون 3 ساعته هر 3 هفته

سارکوم کاپوزی مرتبط با AIDS: در این گروه بیماران دوزهای پایین‌تر تجویز می‌شوند.

• دوز: 100 mg/m² هر 3 هفته یا بر اساس وضعیت بالینی

سرطان پانکراس (شکل nab-paclitaxel):

• دوز: 125 mg/m²، در هفته 3 روز تجویز می‌شود (روزهای 1، 8 و 15)

سرطان‌های سر و گردن و دهانهٔ رحم: معمولاً همراه با پرتودرمانی یا علاوه بر رژیم‌های شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین استفاده می‌شود.

• دوزها ممکن است بر اساس کارآزمایی بالینی متفاوت باشند، اما بیشتر در محدودهٔ 135–175 mg/m² هستند.

تداخل‌های دارویی 

• پاکلیتاکسل عامل شیمی‌درمانی است که می‌تواند با داروهای متعددی تداخل داشته باشد. این تداخل‌ها با تأثیر بر چگونگی پردازش دارو در بدن، شامل متابولیسم، توزیع و دفع، ممکن است هم اثربخشی را کاهش دهند و هم خطر عوارض جانبی را بالا ببرند.
• متابولیسم پاکلیتاکسل از طریق آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP) کبد انجام می‌شود. به‌ویژه CYP2C8 و CYP3A4 در این فرایند نقش دارند. دیگر داروهای مؤثر بر این آنزیم‌ها می‌توانند مستقیماً بر مدت و سطح باقی‌ماندن پاکلیتاکسل در خون اثر بگذارند.
• مهارکننده‌های CYP2C8 و CYP3A4: داروها و موادی مانند کتوکونازول، اریترومایسین، کلاریترومایسین، فلوکستین و آب گریپ‌فروت این آنزیم‌ها را مهار می‌کنند. در این وضعیت دفع پاکلیتاکسل کند می‌شود، سطح پلاسمایی بالا می‌رود و اثرات سمی ممکن است افزایش یابند.
• القاکننده‌های CYP2C8 و CYP3A4: موادی مانند ریفامپین، فنی‌توئین، کاربامازپین و St. John’s wort با تحریک این آنزیم‌ها ممکن است متابولیسم پاکلیتاکسل را سریع‌تر کنند. این کار با کاهش سطح پلاسمایی ممکن است اثر دارو را تضعیف کند.
• مهارکننده‌های P-gp: پاکلیتاکسل همچنین سوبسترای پروتئین ناقلی به نام P-گلیکوپروتئین (P-gp) است. P-gp سازوکاری برای بیرون‌رانی دارو از سلول‌هاست و به‌ویژه در روده، سد خونی‌مغزی و بافت تومور فعال است. داروهای مؤثر بر این ناقل ممکن است توزیع و اثربخشی پاکلیتاکسل در بدن را تغییر دهند. وراپامیل، کینیدین و آمیودارون با مهار P-gp ممکن است باعث تجمع پاکلیتاکسل در سلول و افزایش مواجههٔ سیستمیک شوند. این وضعیت ممکن است خطر عوارض را افزایش دهد.
• القاکننده‌های P-gp: داروهایی مانند ریفامپین و کاربامازپین با تحریک P-gp باعث بیرون‌رانی سریع‌تر پاکلیتاکسل از سلول می‌شوند. در نتیجه ممکن است دارو در خون و بافت هدف به سطح کافی نرسد.

مواردی که باید به آن‌ها توجه کرد

• واکنش‌های حساسیتی: پاکلیتاکسل، به‌ویژه به‌دلیل موادی که به‌عنوان حلال حامل استفاده می‌شوند، ممکن است واکنش‌های بیش‌حساسیتی جدی ایجاد کند. پیش از تجویز معمولاً پیش‌درمان شامل آنتی‌هیستامین، کورتیکواستروئید و مسدودکنندهٔ گیرندهٔ H2 داده می‌شود. اگر طی درمان قرمزی، تنگی نفس یا افت فشار خون ایجاد شود، انفوزیون باید فوراً متوقف گردد.
• سرکوب مغز استخوان: پاکلیتاکسل مغز استخوان را سرکوب می‌کند و شایع‌ترین اثر آن نوتروپنی، یعنی کاهش گلبول سفید، است. این وضعیت خطر عفونت را بالا می‌برد. بنابراین شمارش کامل خون باید طی درمان به‌طور منظم پیگیری شود. در نوتروپنی جدی ممکن است کاهش دوز یا وقفه در درمان لازم باشد.
• اختلال عملکرد کبد: چون پاکلیتاکسل در کبد متابولیزه می‌شود، ممکن است در بیماران دارای اختلال کبد تجمع یابد و خطر سمیت بالا رود. دوز این بیماران باید تنظیم و آنزیم‌های کبدی از نزدیک پایش شوند.
• سمیت عصبی: چون ممکن است به دستگاه عصبی محیطی آسیب برساند، به‌ویژه در درمان طولانی‌مدت ممکن است نوروپاتی محیطی ایجاد شود. هنگام بروز بی‌حسی یا گزگز دست‌وپا باید دوز درمان کاهش یابد یا درمان موقتاً متوقف شود.
• اثرات قلبی: اگرچه نادر است، اختلالات ریتم قلب مانند برادی‌کاردی، آریتمی و اختلال هدایت گزارش شده‌اند. در بیماران دارای سابقهٔ بیماری قلبی باید احتیاط کرد و ممکن است پایش EKG لازم باشد.
• بارداری و شیردهی: پاکلیتاکسل ممکن است به رشد رویان/جنین آسیب برساند و در بارداری نباید مصرف شود. در مادران شیرده نیز چون ممکن است وارد شیر شود، مصرف توصیه نمی‌شود. زنان در سن باروری باید طی درمان از روش مؤثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند.
• تداخل با دیگر داروها: پاکلیتاکسل می‌تواند با داروهای متعدد تداخل کند. به‌ویژه باید در مصرف همراه با داروهای مؤثر بر آنزیم‌های کبدی، یعنی مهارکننده‌ها/القاکننده‌های CYP2C8 و CYP3A4، و عوامل مؤثر بر ناقل‌های P-گلیکوپروتئین احتیاط کرد.
• تحریک رگ و نشت خارج عروقی: اگر هنگام انفوزیون دارو به خارج رگ نشت کند، ممکن است آسیب موضعی بافت ایجاد شود. بنابراین انفوزیون باید با دقت انجام شود و از سالم‌بودن مسیر وریدی اطمینان حاصل گردد.

عوارض جانبی 

شایع‌ترین عوارض جانبی گزارش‌شده با پاکلیتاکسل در کارآزمایی‌های بالینی:

• نوتروپنی (کاهش گلبول سفید) %60–90
• آلوپسی (ریزش مو) %80–100
• نوروپاتی محیطی %60–70
• کم‌خونی %40–50
• ترومبوسیتوپنی %5–25
• تهوع و استفراغ %40–60
• اسهال %30–50
• زخم دهان (استوماتیت) %15–30
• بی‌اشتهایی (آنورکسی) %20–30
• تب %10–25
• واکنش‌های بیش‌حساسیتی (بثورات، خارش، قرمزی) %10–15
• بثورات پوستی %5–10
• برادی‌کاردی (کندی ضربان قلب) %1–5
• آریتمی (اختلال ریتم) %1–5
• افزایش آنزیم‌های کبدی %5–15
• دردهای عضلانی‌اسکلتی (میالژی/آرترالژی) %30–60
• واکنش‌های آنافیلاکتیک %1
• تشنج (کانولسیون) %0.1
• واکنش‌های حساسیتی شدید، مانند آنژیوادم و تنگی نفس، %0.1