რა არის პაკლიტაქსელი (Taxol)? FDA-ის დამტკიცება, რეგისტრაცია და ანაზღაურების მდგომარეობა თურქეთში

• FDA-ის დამტკიცება: დიახ (პირველი დამტკიცება: 29 დეკემბერი, 1992)
• სავაჭრო დასახელება: Taxol
• მოქმედი ნივთიერება: Paclitaxel
• შეყვანის გზა: ინტრავენურად (IV ინექცია)
• კლასი: მიკრომილაკების ინჰიბიტორი (ანტიმიტოზური საშუალება)
• კატეგორია: არამიზნობრივი ქიმიოთერაპიული საშუალება
• მწარმოებელი: Bristol-Myers Squibb
• დისტრიბუცია თურქეთში: Bristol-Myers Squibb Türkiye და ეკვივალენტური გენერიკული პრეპარატების მწარმოებლები
• დამტკიცებული გამოყენება კიბოს შემდეგი სახეობების დროს: საკვერცხის კიბო, ძუძუს კიბო, ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო (KHDAK), კაპოშის სარკომა (AIDS-თან დაკავშირებული), პანკრეასის კიბო (nab-paclitaxel ფორმით), საშვილოსნოს ყელისა და თავისა და კისრის კიბო

რა არის პაკლიტაქსელი (Taxol) და როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი? 

პაკლიტაქსელი Taxus brevifolia -სგან (წყნარი ოკეანის უთხოვარი) მიღებული ტაქსანების ჯგუფის ქიმიოთერაპიული პრეპარატია. მისი სიმსივნურ უჯრედებზე გამოხატული ციტოტოქსიკური თვისებების აღმოჩენისას მეცნიერები მცენარეულ ექსტრაქტებს პოტენციური სიმსივნის საწინააღმდეგო საშუალებების მოსაძებნად ამოწმებდნენ. ნაერთის უნარმა, შეეფერხებინა მიკრომილაკების დეპოლიმერიზაცია და ამით უჯრედული ციკლის გაჩერება და აპოპტოზი გამოეწვია, მკვლევრების ინტერესი აღძრა და ფართო კვლევებს დაუდო საფუძველი. 

როგორია მოქმედების მექანიზმი? 

• პაკლიტაქსელი მიკრომილაკების საწინააღმდეგო საშუალებების ჯგუფის ქიმიოთერაპიული პრეპარატია. ის მოქმედებს მიკრომილაკებზე — უჯრედული ჩონჩხის მნიშვნელოვან კომპონენტებზე. ეს სტრუქტურები უჯრედის გაყოფისას ქრომოსომების სწორ განაწილებას უზრუნველყოფს, ტუბულინის ცილოვანი ქვედანაყოფებისგან შედგება და დინამიკურია.
• პაკლიტაქსელი მიკრომილაკების შემადგენელ β-ტუბულინის ქვედანაყოფებს უკავშირდება და ამ დინამიკურ პროცესს არღვევს. ნორმაში მიკრომილაკები მუდმივად წარმოიქმნება და იშლება; პაკლიტაქსელი ამ ციკლს აჩერებს და მათ სტაბილურ, დაუშლელ სტრუქტურებად აქცევს. შედეგად მიკრომილაკები ბუნებრივ ფუნქციებს ვეღარ ასრულებს.
• უჯრედის გაყოფისას ქრომოსომები სწორად ნაწილდება მიტოზური თითისტარას მეშვეობით. პაკლიტაქსელი მის წარმოქმნას არღვევს და ქრომოსომების სათანადო განაწილებას აფერხებს. ეს უჯრედული ციკლის G2/M ფაზაში გაჩერებას იწვევს. ამ ეტაპზე უჯრედი გაყოფას ვეღარ აგრძელებს და მიტოზი ვერ სრულდება.
• როცა ციკლის ეს შეფერხება ხანგრძლივდება, უჯრედები აპოპტოზს — დაპროგრამებულ უჯრედულ სიკვდილს — იწყებს. მექანიზმი მაშინ აქტიურდება, როცა უჯრედი საკუთარ თავს დაზიანებულად ან არაფუნქციურად აღიქვამს. ამ გზით პაკლიტაქსელი კიბოს უჯრედების გამრავლებას აჩერებს და მათ ანადგურებს.
• სწრაფად გამრავლებადი სიმსივნური უჯრედები განსაკუთრებით მგრძნობიარეა პაკლიტაქსელის მიმართ, რადგან მეტად არის დამოკიდებული მიკრომილაკების დინამიკაზე. ამ თვისებით პაკლიტაქსელი შერჩევითად მოქმედებს კიბოს უჯრედებზე და მათი გაყოფის უნარის შეფერხებით სიმსივნის ზრდას აჩერებს.

FDA-ის (აშშ-ის სურსათისა და მედიკამენტების ადმინისტრაციის) დამტკიცების ისტორია

• 29 დეკემბერი, 1992: FDA-ის პირველი დამტკიცება მიიღო გავრცელებული საკვერცხის კიბოს სამკურნალოდ. ამით პაკლიტაქსელი ქიმიოთერაპიის სფეროში გარდამტეხ საშუალებად იქნა აღიარებული.
• 17 ივნისი, 1994: დამტკიცდა მეტასტაზური ძუძუს კიბოს სამკურნალოდ. ეს ჩვენება განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია იმ პაციენტებისთვის, რომლებიც ანტრაციკლინზე დაფუძნებულ მკურნალობას არ პასუხობენ.
• 30 სექტემბერი, 1998: ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (KHDAK) სამკურნალოდ ცისპლატინთან კომბინაციაში დამტკიცდა.
• 11 თებერვალი, 1999: FDA-მ დაამტკიცა AIDS-თან დაკავშირებული კაპოშის სარკომის სამკურნალოდ.
• 2005 წლიდან: პაკლიტაქსელის ალბუმინთან ფორმულირებული ფორმა (nab-პაკლიტაქსელი / Abraxane) სხვადასხვა ჩვენებით დამტკიცდა.

რეგისტრაცია თურქეთში 

თურქეთის რესპუბლიკაში პაკლიტაქსელის რეგისტრირებული გამოყენების შემთხვევები / თერაპიული ჩვენებები შემდეგნაირად არის აღწერილი:

თერაპიული ჩვენებები:

• საკვერცხის კიბო: პლატინის შემცველ პრეპარატთან კომბინაციაში ნაჩვენებია გავრცელებული ან მეტასტაზური საკვერცხის კიბოს პირველი ხაზის მკურნალობაში, ასევე გავრცელებული ან მეტასტაზური საკვერცხის კიბოს მეორე ხაზის მკურნალობაში.
• ძუძუს კიბო; ადრეული სტადიის ადიუვანტური მკურნალობა: კვანძდადებითი ძუძუს კიბოს ადიუვანტურ მკურნალობაში ნაჩვენებია ანტრაციკლინითა და ციკლოფოსფამიდით მკურნალობის შემდეგ.
• გავრცელებული ან მეტასტაზური ძუძუს კიბოს პირველი ხაზის მკურნალობაში ნაჩვენებია ანტრაციკლინთან ერთად, თუ ის პაციენტისთვის შესაფერისია; ცალკე, თუ ანტრაციკლინი შეუსაბამოა; ან ტრასტუზუმაბთან კომბინაციაში, თუ იმუნოჰისტოქიმიურად HER-2 ძლიერ დადებითია (3 დადებითი ან FISH მეთოდით დადებითი).
• ნაჩვენებია მეტასტაზური ძუძუს კიბოს მეორე ხაზის მკურნალობაში კომბინირებული ქიმიოთერაპიის წარუმატებლობის შემდეგ. პირველი ხაზის ჩატარებული მკურნალობა ანტრაციკლინს უნდა შეიცავდეს, თუ კლინიკური უკუჩვენება არ არსებობს.
• ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს პირველი ხაზის მკურნალობაში ნაჩვენებია პლატინის ნაერთთან კომბინაციაში იმ პაციენტებისთვის, რომლებსაც განკურნების მიზნით ოპერაცია ან სხივური თერაპია არ ჩაუტარდებათ.
• ნაჩვენებია AIDS-თან დაკავშირებული კაპოშის სარკომის მეორე ხაზის მკურნალობაში.

ანაზღაურდება თუ არა პაკლიტაქსელი?

თურქეთში პაკლიტაქსელი სოციალური უზრუნველყოფის დაწესებულების (SGK) ანაზღაურების ფარგლებშია. ის შედის იმ წამლების სიაში, რომელთათვისაც კიბოს დიაგნოზისას კონკრეტული ჩვენების პირობა არ მოითხოვება, და SGK მას კიბოს ყველა დიაგნოზისას ანაზღაურებს.

ფასი: პაკლიტაქსელის 100 mg ფლაკონი 398.72 TL ღირს, ხოლო 30 mg ფლაკონი — 134.02 TL.

რეზისტენტობის მექანიზმი 

• მიუხედავად იმისა, რომ პაკლიტაქსელი კიბოს მრავალი ტიპის საწინააღმდეგო ეფექტიანი ქიმიოთერაპიული პრეპარატია, დროთა განმავლობაში განვითარებულმა უჯრედულმა რეზისტენტობამ შეიძლება მკურნალობის ეფექტიანობა შეამციროს. რეზისტენტობა შეიძლება მკურნალობამდე არსებობდეს (პირველადი) ან მკურნალობისას შეიძინოს უჯრედმა (მეორეული).
• პაკლიტაქსელის მიმართ რეზისტენტობის ერთ-ერთი მთავარი ფაქტორია უჯრედის მემბრანაში P-გლიკოპროტეინის (P-gp) მატება. ეს გადამტანი ცილა უცხო ნივთიერებებს გამოდევნის, პრეპარატს უჯრედში საკმარისი დონის მიღწევის საშუალებას არ აძლევს და მის ეფექტიანობას ამცირებს. ეს განსაკუთრებით ხშირია მრავალწამალრეზისტენტულ (MDR) სიმსივნურ უჯრედებში.
• ასევე შეიძლება სტრუქტურული ცვლილებები განვითარდეს ტუბულინის ცილაში, რომელსაც პაკლიტაქსელი უშუალოდ უკავშირდება. ეს ცვლილებები პრეპარატის მიკრომილაკებთან შეკავშირებას ასუსტებს და მათ სტაბილიზაციას აფერხებს. შედეგად პაკლიტაქსელის უჯრედული გაყოფის შემაჩერებელი მოქმედება ქრება.
• რეზისტენტობაში უჯრედშიდა სასიგნალო გზების დარღვევამაც შეიძლება იმოქმედოს. განსაკუთრებით აპოპტოზის, ანუ დაპროგრამებული უჯრედული სიკვდილის, მექანიზმების შესუსტება დაზიანებულ უჯრედს სიკვდილისგან იცავს. ასეთ შემთხვევაში, ციკლი პაკლიტაქსელით რომც გაჩერდეს, უჯრედი სიცოცხლეს განაგრძობს.
• რეზისტენტობის განვითარებას შეიძლება ხელი შეუწყოს მიკრომილაკებთან დაკავშირებული ცილების, მაგალითად MAP-ების, ექსპრესიის ან აქტივობის ცვლილებამაც. ეს ცილები მიკრომილაკების სტრუქტურას არეგულირებს და შეიძლება უჯრედებს პაკლიტაქსელის მოქმედებასთან შეგუებაში დაეხმაროს.
• ამრიგად, პაკლიტაქსელის მიმართ რეზისტენტობა მრავალფაქტორული პროცესია. მასზე შეიძლება გავლენა მოახდინოს მრავალმა ეტაპმა, უჯრედში წამლის შეღწევიდან და სამიზნესთან შეკავშირებიდან სიკვდილის სიგნალებზე უჯრედის პასუხამდე. ამიტომ რეზისტენტობის მქონე პაციენტებში განიხილება სხვა წამლის კომბინაციები ან მიზნობრივი მკურნალობის სტრატეგიები.

შეწოვა

ინტრავენურად შეჰყავთ. ინტრავენური შეყვანის შემდეგ პაკლიტაქსელის პლაზმური კონცენტრაცია ორფაზიანად
მცირდება. 135 და I75 mg/m2 დოზების, 3 და 24-საათიანი ინფუზიებისას საშუალო ტერმინალური ნახევარგამოყოფის
პერიოდი 13.1- 52.7 საათია, ხოლო ორგანიზმის საერთო კლირენსი — 12.2-დან 23.81 / საათში/ m2-მდე.

განაწილება 

ინტრავენურად შეყვანისას პაკლიტაქსელი სწრაფად ვრცელდება ქსოვილებში. განსაკუთრებით მაღალი კონცენტრაცია შეიძლება მიაღწიოს ღვიძლში, ფილტვში, ელენთასა და სიმსივნურ ქსოვილებში. პლაზმის ცილებს, განსაკუთრებით ალბუმინსა და ალფა-1-მჟავა გლიკოპროტეინის მსგავს გადამტანებს, მაღალი ხარისხით (89–98%) უკავშირდება. განაწილების დიდი მოცულობა მიუთითებს, რომ პრეპარატი ფართოდ ვრცელდება სისხლძარღვგარეთა ქსოვილებში.

მეტაბოლიზმი 

პაკლიტაქსელის დაახლოებით 90% ღვიძლში ციტოქრომ P450-ის (CYP) ფერმენტული სისტემით, განსაკუთრებით CYP2C8-ისა და CYP3A4-ის იზოფერმენტებით, მეტაბოლიზდება. მთავარი გზა C13 პოზიციის გვერდითი ჯაჭვის ჰიდროქსილაციას მოიცავს და წარმოქმნის რამდენიმე მეტაბოლიტს, მათ შორის 6α-ჰიდროქსიპაკლიტაქსელსა და 3'-p-ჰიდროქსიპაკლიტაქსელს. ისინი საწყის პრეპარატზე ფარმაკოლოგიურად ნაკლებად აქტიურია.

დოზების დიაპაზონი 

ძუძუს კიბო: პაკლიტაქსელი, ჩვეულებრივ, ყოველკვირეულ ან ყოველ 3 კვირაში შესაყვან რეჟიმებში გამოიყენება.

• ყოველკვირეული დოზა: 80–100 mg/m² (ჩვეულებრივ, 1-საათიანი ინფუზიით)
• დოზა ყოველ 3 კვირაში: 175 mg/m² (3-საათიანი ინტრავენური ინფუზიით)

საკვერცხის კიბო: პირველ ხაზში, ჩვეულებრივ, კარბოპლატინთან კომბინაციაში გამოიყენება.

• დოზა: 135–175 mg/m² (ჩვეულებრივ, 3-საათიანი ინფუზიით, ყოველ 21 დღეში)

ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო (KHDAK): პაკლიტაქსელი, ჩვეულებრივ, კარბოპლატინთან ერთად შეჰყავთ.

• დოზა: 175 mg/m² (3-საათიანი ინფუზია, ყოველ 3 კვირაში)

კაპოშის სარკომა (AIDS-თან დაკავშირებული): ამ პაციენტებში უფრო დაბალი დოზები გამოიყენება.

• დოზა: 100 mg/m² (ყოველ 3 კვირაში ან კლინიკური მდგომარეობის მიხედვით)

პანკრეასის კიბო (nab-პაკლიტაქსელის ფორმა):

• დოზა: 125 mg/m², შეჰყავთ კვირაში 3 დღეს (1., 8. და 15. დღეებში)

თავისა და კისრისა და საშვილოსნოს ყელის კიბო: ჩვეულებრივ, გამოიყენება სხივურ თერაპიასთან კომბინაციაში ან პლატინაზე დაფუძნებულ ქიმიოთერაპიულ რეჟიმებთან ერთად.

• დოზები კვლევის მიხედვით შეიძლება განსხვავდებოდეს, თუმცა უმეტესად 135–175 mg/m²-ის ფარგლებშია.

წამალთაშორისი ურთიერთქმედებები 

• პაკლიტაქსელს მრავალ წამალთან შეუძლია ურთიერთქმედება. ამან ორგანიზმში მისი დამუშავების, კერძოდ მეტაბოლიზმის, განაწილებისა და გამოყოფის შეცვლით შეიძლება როგორც ეფექტიანობა შეამციროს, ისე გვერდითი მოვლენების რისკი გაზარდოს.
• პაკლიტაქსელი ღვიძლის ციტოქრომ P450-ის (CYP) ფერმენტებით მეტაბოლიზდება. განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია CYP2C8 და CYP3A4. მათზე მოქმედმა სხვა წამლებმა შეიძლება პირდაპირ შეცვალოს, რამდენ ხანს და რა დონეზე რჩება პაკლიტაქსელი სისხლში.
• CYP2C8-ისა და CYP3A4-ის ინჰიბიტორები: კეტოკონაზოლი, ერითრომიცინი, კლარითრომიცინი, ფლუოქსეტინი და გრეიპფრუტის წვენი ამ ფერმენტებს თრგუნავს. ამის გამო პაკლიტაქსელის გამოყოფა ნელდება, პლაზმური დონე იზრდება და ტოქსიკური ეფექტებიც შეიძლება გაძლიერდეს.
• CYP2C8-ისა და CYP3A4-ის ინდუქტორები: რიფამპინი, ფენიტოინი, კარბამაზეპინი და St. John’s wort ამ ფერმენტების გააქტიურებით შეიძლება პაკლიტაქსელის მეტაბოლიზმს აჩქარებდეს. შედეგად მისი პლაზმური დონე და მოქმედება შეიძლება შემცირდეს.
• P-gp-ის ინჰიბიტორები: პაკლიტაქსელი ასევე P-გლიკოპროტეინის (P-gp) გადამტანის სუბსტრატია. P-gp პრეპარატს უჯრედებიდან გამოდევნის და განსაკუთრებით აქტიურია ნაწლავში, ჰემატოენცეფალურ ბარიერსა და სიმსივნურ ქსოვილებში. მასზე მოქმედმა წამლებმა შეიძლება პაკლიტაქსელის განაწილება და ეფექტიანობა შეცვალოს. ვერაპამილი, ქინიდინი და ამიოდარონი P-gp-ს აინჰიბირებს და შეიძლება უჯრედში პაკლიტაქსელის დაგროვება და სისტემური ექსპოზიციის ზრდა გამოიწვიოს. ეს გვერდითი მოვლენების რისკს ზრდის.
• P-gp-ის ინდუქტორები: რიფამპინისა და კარბამაზეპინის მსგავსი წამლები P-gp-ს ააქტიურებს და პაკლიტაქსელის უჯრედიდან გამოდევნას აჩქარებს. შედეგად სისხლსა და სამიზნე ქსოვილებში პრეპარატმა შეიძლება საკმარის დონეს ვერ მიაღწიოს.

საყურადღებო მდგომარეობები

• ალერგიული რეაქციები: პაკლიტაქსელმა შეიძლება მძიმე ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები გამოიწვიოს, განსაკუთრებით გამხსნელად გამოყენებული ნივთიერებების გამო. შეყვანამდე, ჩვეულებრივ, ტარდება წინასწარი მკურნალობა ანტიჰისტამინით, კორტიკოსტეროიდითა და H2 რეცეპტორის ბლოკატორით. თუ მკურნალობისას გაწითლება, სუნთქვის გაძნელება ან წნევის ვარდნა განვითარდა, ინფუზია დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს.
• ძვლის ტვინის დათრგუნვა: პაკლიტაქსელი ძვლის ტვინს თრგუნავს, ყველაზე ხშირად ნეიტროპენიას, ანუ თეთრი უჯრედების შემცირებას, იწვევს. ეს ინფექციის რისკს ზრდის. ამიტომ მკურნალობისას რეგულარული სისხლის საერთო ანალიზია საჭირო. მძიმე ნეიტროპენიისას შეიძლება დოზის შემცირება ან მკურნალობის შეჩერება გახდეს საჭირო.
• ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა: რადგან პაკლიტაქსელი ღვიძლში მეტაბოლიზდება, დარღვეული ფუნქციისას შეიძლება დაგროვდეს და ტოქსიკურობის რისკი გაზარდოს. საჭიროა დოზის კორექცია და ღვიძლის ფერმენტების ყურადღებით კონტროლი.
• ნეიროტოქსიკურობა: პერიფერიული ნერვული სისტემის დაზიანების გამო, განსაკუთრებით ხანგრძლივი მკურნალობისას, შეიძლება პერიფერიული ნეიროპათია განვითარდეს. ხელ-ფეხის დაბუჟებისა და ჩხვლეტის დროს მკურნალობის დოზა უნდა შემცირდეს ან დროებით შეწყდეს.
• გულზე გავლენა: იშვიათად აღწერილია ბრადიკარდია, არითმია და გამტარობის დარღვევები. გულის დაავადების ისტორიის მქონე პაციენტებში საჭიროა სიფრთხილე; შეიძლება ეკგ-ის კონტროლი გახდეს საჭირო.
• ორსულობა და ძუძუთი კვება: პაკლიტაქსელმა შეიძლება ემბრიონისა და ნაყოფის განვითარება დააზიანოს. ორსულობისას არ უნდა გამოიყენებოდეს. მეძუძურ დედებშიც არ არის რეკომენდებული, რადგან შეიძლება რძეში გადავიდეს. რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა მკურნალობისას ეფექტიანი კონტრაცეფცია უნდა გამოიყენონ.
• ურთიერთქმედება სხვა წამლებთან: პაკლიტაქსელს მრავალ პრეპარატთან შეუძლია ურთიერთქმედება. განსაკუთრებით საჭიროა სიფრთხილე ღვიძლის ფერმენტებზე მოქმედი წამლების (CYP2C8-ისა და CYP3A4-ის ინჰიბიტორები/ინდუქტორები) და P-გლიკოპროტეინის გადამტანზე მოქმედი საშუალებების ერთდროულად მიღებისას.
• ვენის გაღიზიანება და ექსტრავაზაცია: ინფუზიისას პრეპარატის ვენის გარეთ გაჟონვამ შეიძლება ადგილობრივი ქსოვილი დააზიანოს. ამიტომ ინფუზია ფრთხილად უნდა ჩატარდეს და ვენური წვდომის გამართულობა შემოწმდეს.

გვერდითი მოვლენები 

კლინიკურ კვლევებში პაკლიტაქსელთან დაკავშირებული ყველაზე ხშირი გვერდითი მოვლენებია:

• ნეიტროპენია (თეთრი სისხლის უჯრედების შემცირება) — 60–90%
• ალოპეცია (თმის ცვენა) — 80–100%
• პერიფერიული ნეიროპათია — 60–70%
• ანემია (სისხლნაკლებობა) — 40–50%
• თრომბოციტოპენია — 5–25%
• გულისრევა და ღებინება — 40–60%
• დიარეა — 30–50%
• პირის ღრუს წყლულები (სტომატიტი) — 15–30%
• უმადობა (ანორექსია) — 20–30%
• ცხელება — 10–25%
• ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები (გამონაყარი, ქავილი, გაწითლება) — 10–15%
• კანის გამონაყარი — 5–10%
• ბრადიკარდია (შენელებული გულისცემა) — 1–5%
• არითმია (გულის რიტმის დარღვევა) — 1–5%
• ღვიძლის ფერმენტების მომატება — 5–15%
• კუნთებისა და სახსრების ტკივილი (მიალგია/ართრალგია) — 30–60%
• ანაფილაქსიური რეაქციები — 1%
• კონვულსია (კრუნჩხვა) — 0.1%
• მძიმე ალერგიული რეაქციები (ანგიოედემა, სუნთქვის გაძნელება) — 0.1%