Paklitaksel (Taxol) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet (İlk onay tarihi: 29 Aralık 1992)
- Ticari Adı: Taxol
- Etken Madde: Paclitaxel
- Uygulama Şekli: İntravenöz (IV enjeksiyon)
- Sınıfı: Mikrotübül İnhibitörü (Antimitotik Ajan)
- Kategori: Hedefe Yönelik Olmayan Kemoterapötik Ajan
- Üretici: Bristol-Myers Squibb
- Türkiye Dağılımı: Bristol-Myers Squibb Türkiye ve eşdeğer jenerik üreticiler
- Onaylı Olduğu Kanserler: Over (yumurtalık) kanseri, Meme kanseri, Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK)),Kaposi sarkomu (AIDS ile ilişkili), Pankreas kanseri (nab-paclitaxel formu ile), Serviks ve baş-boyun kanseri
Paklitaksel (Taxol) Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Paklitaksel, Taxus brevifolia (Pasifik porsuk ağacı)’ndan elde edilen, taksan grubu bir kemoterapi ilacıdır. Bilim insanları, kanser hücrelerine karşı paklitakselin belirgin sitotoksik özelliklerini keşfettiklerinde, potansiyel kanser karşıtı ajanlar aramak için bitki özlerinin taramalarını yürütüyorlardı. Bileşiğin, hücre döngüsü durmasına ve apoptoza yol açan mikrotübül depolimerizasyonunu engelleme yeteneği, araştırmacıları meraklandırdı ve kapsamlı araştırmaların yolunu açtı.
Etki Mekanizması Nasıldır?
- Paklitaksel, antimikrotübül ajanlar grubuna ait bir kemoterapi ilacıdır. Etkisini, hücre iskeletinin önemli bileşenlerinden olan mikrotübüller üzerinde gösterir. Hücre bölünmesi sırasında kromozomların düzgün bir şekilde ayrılmasını sağlayan bu yapılar, tubulin adı verilen protein alt birimlerinden oluşur ve dinamik bir yapıya sahiptir.
- Paklitaksel, mikrotübüllerin yapı taşı olan β-tubulin alt birimlerine bağlanarak bu dinamik süreci bozar. Normalde mikrotübüller sürekli olarak oluşur ve çözünür; ancak paklitaksel bu döngüyü durdurarak mikrotübüllerin kararlı, parçalanmayan yapılara dönüşmesine yol açar. Bu durum, mikrotübüllerin doğal işlevlerini yerine getirmesini engeller.
- Hücre bölünmesi sırasında, mitotik iğ adı verilen yapılar sayesinde kromozomlar doğru şekilde ayrılır. Paklitaksel bu iğ oluşumunu bozarak kromozomların düzgün şekilde ayrılmasını engeller. Bu durum, hücre döngüsünde G2/M evresinde durmaya neden olur. Hücre, bu aşamada bölünmeye devam edemez ve mitoz gerçekleşemez.
- Bu döngüsel duraklama süresi uzadığında, hücreler apoptoz adı verilen programlı hücre ölüm sürecini başlatır. Bu mekanizma, hücrenin kendini hasarlı veya işlevsiz olarak tanıması sonucu gerçekleşir. Bu sayede paklitaksel, kanser hücrelerinin çoğalmasını durdurur ve onları yok eder.
- Özellikle hızla bölünen kanser hücreleri, mikrotübül dinamiklerine daha fazla bağımlı oldukları için paklitaksele karşı daha duyarlıdır. Paklitaksel, bu özelliğinden dolayı kanser hücrelerini seçici olarak hedef alır ve onların bölünme yeteneklerini engelleyerek tümör büyümesini durdurur.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 29 Aralık 1992: İleri evre over (yumurtalık) kanseri tedavisi için FDA tarafından ilk onayı aldı. Bu, paklitakselin kemoterapi alanında çığır açıcı bir ajan olarak tanınmasını sağladı.
- 17 Haziran 1994: Metastatik meme kanseri tedavisinde kullanımı onaylandı. Bu endikasyon, özellikle antrasiklin bazlı tedavilere yanıt vermeyen hastalar için önemlidir.
- 30 Eylül 1998: Küçük hücre dışı akciğer kanseri (KHDAK) tedavisinde, sisplatin ile kombinasyon halinde kullanımı onaylandı.
- 11 Şubat 1999: AIDS ile ilişkili Kaposi sarkomu tedavisinde FDA onayı aldı.
- 2005 ve sonrası: Paklitakselin albümin ile formüle edilmiş hali (nab-paklitaksel / Abraxane) farklı endikasyonlarla onaylandı.
Türkiye ruhsatı
Paklitaksel 'in ülkemizde T.C. ruhsatlı olduğu durumlar / terapötik endikasyonlar şu şekilde belirtilmiştir:
Terapötik Endikasyonlar:
- Over Kanserinde; Platin içeren bir ilaç ile kombine olarak ilerlemiş veya metastatik over kanserinin birinci basamak tedavisinde, ilerlemiş veya metastatik over kanserinin ikinci basamak tedavisinde endikedir.
- Meme Kanserinde; Erken evre adjuvan tedavide: nod pozitif meme kanserinin adjuvan tedavisinde antrasiklin ve siklofosfamid tedavisini takiben kullanımı endikedir.
- İlerlemiş veya metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde; Antrasiklin tedavisinin uygun olduğu hastalarda bir antrasiklinle kombine olarak veya antrasiklin tedavisinin uygun olmadığı hastalarda tek ajan olarak veya HER-2'si kuvvetli pozitif (3 pozitif Veya FISH tekniği ile pozitif) olduğu immunohistokimyasal yöntem ile tayin edilen hastalarda trastuzumab ile kombine olarak endikedir.
- Kombinasyon kemoterapisinin başarısız olduğu metastatik meme kanserinin ikinci basamak tedavisinde endikedir. Uygulanan birinci basamak tedavisinde klinik açıdan kontrendikasyon bulunmadıkça bir antrasiklin yer almalıdır.
- Küçük Hücreli Olmayan Akciğer kanserinin birinci basamak tedavisinde küratif cerrahi müdahale veya radyasyon tedavisi almayacak hastalarda bir platin bileşiği ile kombine olarak endikedir.
- AIDS'e bağlı Kaposi Sarkoma'nın ikinci basamak tedavisinde endikedir.
Paklitaksel Geri Ödemesi Var mı?
Paklitaksel Türkiye'de Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) tarafından geri ödeme kapsamında bulunmaktadır. Bu ilaç, kanser tanısında endikasyon şartı aranmayan ilaçlar listesinde yer almakta olup, tüm kanser tanılarında SGK tarafından geri ödenmektedir.
Fiyatı: Paklitaksel 100 mg flakon 398.72 TL, Paklitaksel 30 mg flakon 134.02 TL dir.
Direnç Mekanizması
- Paklitaksel, birçok kanser türüne karşı etkili bir kemoterapi ilacı olsa da, zamanla gelişen hücresel direnç mekanizmaları tedavi etkinliğini azaltabilir. Bu direnç, ya tedaviye başlamadan önce var olan (primer direnç) ya da tedavi sürecinde kazanılan (sekonder direnç) yollarla ortaya çıkabilir.
- Paklitaksele karşı dirençte en önemli etkenlerden biri, hücre zarında bulunan ve yabancı maddeleri dışarı atan P-glikoprotein (P-gp) adlı taşıyıcı proteinin artmasıdır. Bu protein, ilacın hücre içinde yeterli düzeye ulaşmasını engelleyerek etkinliğini azaltır. Özellikle çoklu ilaç dirençli (MDR) kanser hücrelerinde bu durum yaygındır.
- Bunun yanında, paklitakselin doğrudan bağlandığı tubulin proteininde yapısal değişiklikler oluşabilir. Bu değişiklikler, ilacın mikrotübüllere bağlanma yeteneğini zayıflatır ve mikrotübül stabilizasyonu engellenmiş olur. Bu da paklitakselin hücre bölünmesini durdurma etkisini ortadan kaldırır.
- Ayrıca, hücre içi sinyal yollarında meydana gelen bozulmalar da dirençte rol oynayabilir. Özellikle apoptoz (programlı hücre ölümü) mekanizmalarının zayıflaması, hücrenin hasar görse bile ölmesini engeller. Bu durumda paklitaksel hücre döngüsünü durdursa bile hücre hayatta kalmaya devam eder.
- Mikrotübül ile ilişkili proteinlerin (örneğin MAP'ler) ifadesinde veya aktivitesinde değişiklikler de direnç gelişimini destekleyebilir. Bu proteinler mikrotübüllerin yapısını düzenler ve paklitakselin etkisine karşı hücrelerin uyum sağlamasına yardımcı olabilir.
- Sonuç olarak, paklitaksele karşı gelişen direnç çok faktörlü bir süreçtir. İlacın hücreye girişinden, hedefe bağlanmasına ve hücrenin ölüm sinyallerine verdiği yanıta kadar birçok aşama bu direnci etkileyebilir. Bu nedenle, direnç gelişen hastalarda farklı ilaç kombinasyonları veya hedefe yönelik tedavi stratejileri gündeme gelmektedir.
Emilim
İntravenöz uygulanır. İntravenöz uygulamayı takiben, paklitaksel plazma konsantrasyonlarında bifazik azalma
göstermektedir.135 ve I75 mg/m2 dozlarında ve 3 ve 24 saatlik infüzyonlarda ortalama terminal yarılanma
ömrü 13.1- 52.7 saat aralığındadır ve total vücut klerensi 12.2 ile 23.81 / saat/ m2 dir.
Dağılım
İntravenöz yolla verildiğinde paklitaksel hızla dokulara dağılır. Özellikle karaciğer, akciğer, dalak ve tümör dokularında yüksek konsantrasyonlara ulaşabilir. Plazma proteinlerine, özellikle albümin ve alfa-1-asit glikoprotein gibi taşıyıcı proteinlere yüksek oranda (%89–98) bağlanır. Dağılım hacmi oldukça büyüktür, bu da ilacın geniş ölçüde ekstravasküler dokulara yayıldığını gösterir.
Metabolizma
Paklitakselin yaklaşık %90'ı karaciğerde sitokrom (CYP) P450 enzim sistemi tarafından, özellikle CYP2C8 ve CYP3A4 izoenzimlerini içeren şekilde metabolize edilir. Başlıca metabolik yol, C13 pozisyonundaki yan zincirin hidroksilasyonunu içerir ve 6α-hidroksi paklitaksel ve 3'-p-hidroksi paklitaksel dahil olmak üzere birkaç metabolit oluşturur. Bu metabolitler ana ilaçtan farmakolojik olarak daha az aktiftir.
Doz Aralığı
Meme Kanseri: Paklitaksel, genellikle haftalık ya da 3 haftada bir uygulanan rejimlerle kullanılır.
- Haftalık doz: 80–100 mg/m² (genellikle 1 saatlik infüzyonla)
- 3 haftada bir doz: 175 mg/m² (3 saatlik intravenöz infüzyonla)
Over (Yumurtalık) Kanseri: İlk basamak tedavide genellikle karboplatin ile kombinasyon halinde kullanılır.
- Doz: 135–175 mg/m² (genellikle 3 saatlik infüzyonla, her 21 günde bir)
Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK): Paklitaksel genellikle karboplatin ile birlikte uygulanır.
- Doz: 175 mg/m² (3 saatlik infüzyon, her 3 haftada bir)
Kaposi Sarkomu (AIDS ile ilişkili): Bu hasta grubunda daha düşük dozlar uygulanır.
-
Doz: 100 mg/m² (3 haftada bir veya klinik duruma göre)
Pankreas Kanseri (nab-Paklitaksel formu):
-
Doz: 125 mg/m², haftada 3 gün uygulanır (1., 8. ve 15. günler)
Baş-Boyun ve Serviks Kanserleri:Genellikle radyoterapi ile kombine ya da platin bazlı kemoterapi rejimlerine ek olarak kullanılır.
-
Dozlar klinik çalışmalara göre değişebilir, ancak çoğunlukla 135–175 mg/m² düzeyindedir.
İlaç Etkileşimleri
- Paklitaksel, çok sayıda ilaçla etkileşime girebilen bir kemoterapi ajanıdır. Bu etkileşimler, ilacın vücutta nasıl işlendiğini (metabolizma, dağılım ve atılım) etkileyerek hem etkinliğini azaltabilir hem de yan etki riskini artırabilir.
- Paklitakselin metabolizması, karaciğerde bulunan sitokrom P450 (CYP) enzimleri aracılığıyla gerçekleşir. Özellikle CYP2C8 ve CYP3A4 enzimleri bu süreçte rol oynar. Bu enzimleri etkileyen diğer ilaçlar, paklitakselin kanda ne kadar süre ve hangi düzeyde kaldığını doğrudan etkileyebilir.
- CYP2C8 ve CYP3A4 İnhibitörleri: Ketokonazol, eritromisin, klaritromisin, fluoksetin ve greyfurt suyu gibi ilaç ve maddeler bu enzimleri inhibe eder. Bu durumda paklitakselin vücuttan atılımı yavaşlar, plazma düzeyleri yükselir ve toksik etkiler artabilir.
- CYP2C8 ve CYP3A4 İndükleyicileri: Rifampin, fenitoin, karbamazepin ve St. John’s wort gibi maddeler bu enzimleri uyararak paklitakselin daha hızlı metabolize edilmesine neden olabilir. Bu da ilacın plazma düzeyini düşürerek etkisini zayıflatabilir.
- P-gp İnhibitörleri: Paklitaksel aynı zamanda P-glikoprotein (P-gp) adlı taşıyıcı bir proteinin substratıdır. P-gp, ilacın hücrelerden dışarı atılmasını sağlayan bir mekanizmadır ve özellikle bağırsak, kan-beyin bariyeri ve tümör dokularında aktiftir. Bu taşıyıcıyı etkileyen ilaçlar, paklitakselin vücut içindeki dağılımını ve etkinliğini değiştirebilir. Verapamil, kinidin ve amiodaron gibi ilaçlar P-gp'yi inhibe ederek paklitakselin hücre içinde birikmesine ve sistemik maruziyetin artmasına neden olabilir. Bu durum yan etki riskini yükseltebilir.
- P-gp İndükleyicileri: Rifampin ve karbamazepin gibi ilaçlar ise P-gp’yi uyararak paklitakselin hücre dışına daha hızlı atılmasına neden olur. Bu da ilacın kanda ve hedef dokularda yeterli düzeye ulaşamamasına yol açabilir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Alerjik Reaksiyonlar: Paklitaksel, özellikle taşıyıcı çözücü olarak kullanılan maddeler nedeniyle ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarına yol açabilir. Uygulama öncesinde genellikle antihistaminik, kortikosteroid ve H2 reseptör blokeri içeren ön tedavi uygulanır. Tedavi sırasında hastada kızarıklık, nefes darlığı, tansiyon düşüklüğü gibi bulgular gelişirse infüzyon hemen durdurulmalıdır.
- Kemik İliği Baskılanması: Paklitaksel, en sık nötropeni (beyaz kan hücresi azalması) olmak üzere kemik iliği üzerinde baskılayıcı etki gösterir. Bu durum enfeksiyon riskini artırır. Bu nedenle tedavi süresince düzenli olarak tam kan sayımı takip edilmelidir. Ciddi nötropeni durumunda doz azaltımı veya tedaviye ara verilmesi gerekebilir.
- Karaciğer Fonksiyon Bozukluğu: Paklitaksel karaciğerde metabolize edildiği için karaciğer fonksiyonları bozulmuş hastalarda ilaç birikebilir ve toksisite riski artabilir. Bu hastalarda doz ayarlaması yapılmalı, karaciğer enzimleri yakından izlenmelidir.
- Nörotoksisite: Periferik sinir sistemine zarar verebileceği için özellikle uzun süreli tedavilerde periferik nöropati gelişebilir. Ellerde ve ayaklarda uyuşma, karıncalanma gibi belirtiler görüldüğünde tedavi dozu azaltılmalı veya geçici olarak durdurulmalıdır.
- Kardiyak Etkiler: Nadiren de olsa bradikardi, aritmi ve iletim bozuklukları gibi kalp ritim bozuklukları bildirilmiştir. Kalp hastalığı öyküsü olan hastalarda dikkatli olunmalı, EKG takibi gerekebilir.
- Gebelik ve Emzirme: Paklitaksel embriyo/fetüs gelişimi üzerinde zararlı etkilere yol açabilir. Gebelikte kullanılmamalıdır. Emziren annelerde de süte geçebileceği için kullanım önerilmez. Üreme çağındaki kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü yöntemleri kullanmalıdır.
- Diğer İlaçlarla Etkileşim: Paklitaksel, birçok ilaçla etkileşime girebilir. Özellikle karaciğer enzimlerini etkileyen ilaçlar (CYP2C8 ve CYP3A4 inhibitör/indükleyicileri) ve P-glikoprotein taşıyıcılarına etki eden ajanlarla birlikte dikkatli olunmalıdır.
- Damar İrritasyonu ve Ekstravazasyon: İnfüzyon sırasında ilacın damar dışına sızması durumunda lokal doku hasarı gelişebilir. Bu nedenle infüzyon dikkatle uygulanmalı, damar yolunun sağlam olduğundan emin olunmalıdır.
Yan Etkiler
Klinik çalışmalarda paklitaksel ile en sık bildirilen yan etkiler:
- Nötropeni (beyaz kan hücresi düşüklüğü) %60–90
- Alopeci (saç dökülmesi) %80–100
- Periferik nöropati %60–70
- Anemi (kansızlık) %40–50
- Trombositopeni %5–25
- Bulantı ve kusma %40–60
- İshal %30–50
- Ağız içi yaralar (stomatit) %15–30
- İştahsızlık (anoreksiya) %20–30
- Ateş %10–25
- Hipersensitivite reaksiyonları (döküntü, kaşıntı, kızarıklık) %10–15
- Cilt döküntüsü %5–10
- Bradikardi (yavaş kalp atımı) %1–5
- Aritmi (ritim bozukluğu) %1–5
- Karaciğer enzimlerinde yükselme %5–15
- Kas-iskelet ağrıları (miyalji/artralji) %30–60
- Anafilaktik reaksiyonlar %1
- Konvülsiyon (nöbet) %0.1
- Şiddetli alerjik reaksiyonlar (anjiyoödem, nefes darlığı) %0.1
