Was ist Paclitaxel (Taxol)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Erstattungsstatus

• FDA-Zulassung: Ja (Datum der Erstzulassung: 29. Dezember 1992)
• Handelsname: Taxol
• Wirkstoff: Paclitaxel
• Art der Anwendung: Intravenös (IV-Injektion)
• Wirkstoffklasse: Mikrotubuli-Inhibitor (antimitotischer Wirkstoff)
• Kategorie: Nicht zielgerichtetes Chemotherapeutikum
• Hersteller: Bristol-Myers Squibb
• Vertrieb in der Türkei: Bristol-Myers Squibb Türkei und Hersteller entsprechender Generika
• Zugelassene Krebsindikationen: Ovarialkarzinom (Eierstockkrebs), Brustkrebs, nichtkleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC), AIDS-assoziiertes Kaposi-Sarkom, Bauchspeicheldrüsenkrebs (als nab-Paclitaxel), Zervixkarzinom und Kopf-Hals-Tumoren

Was ist Paclitaxel (Taxol) und wie wirkt es? 

Paclitaxel ist ein Chemotherapeutikum aus der Gruppe der Taxane, das aus Taxus brevifolia , der Pazifischen Eibe, gewonnen wird. Als Wissenschaftler die ausgeprägten zytotoxischen Eigenschaften von Paclitaxel gegen Krebszellen entdeckten, untersuchten sie Pflanzenextrakte auf mögliche Krebswirkstoffe. Die Fähigkeit der Verbindung, die Depolymerisation von Mikrotubuli zu verhindern und dadurch Zellzyklusarrest und Apoptose auszulösen, weckte ihr Interesse und ebnete den Weg für umfangreiche Forschung. 

Wie wirkt es? 

• Paclitaxel ist ein Chemotherapeutikum aus der Gruppe der Mikrotubuli-Wirkstoffe. Es wirkt auf Mikrotubuli, wichtige Bestandteile des Zellskeletts. Diese Strukturen gewährleisten während der Zellteilung die korrekte Trennung der Chromosomen. Sie bestehen aus Proteinuntereinheiten namens Tubulin und sind dynamisch aufgebaut.
• Paclitaxel bindet an die β-Tubulin-Untereinheiten, die Bausteine der Mikrotubuli, und stört dadurch diesen dynamischen Prozess. Normalerweise werden Mikrotubuli fortlaufend auf- und abgebaut. Paclitaxel stoppt diesen Kreislauf und verwandelt sie in stabile, nicht zerfallende Strukturen. Dadurch können die Mikrotubuli ihre natürlichen Funktionen nicht mehr erfüllen.
• Während der Zellteilung sorgen mitotische Spindeln dafür, dass die Chromosomen korrekt getrennt werden. Paclitaxel stört die Spindelbildung und verhindert diese korrekte Trennung. Dadurch kommt der Zellzyklus in der G2/M-Phase zum Stillstand. Die Zelle kann sich in dieser Phase nicht weiter teilen und die Mitose bleibt aus.
• Hält dieser Zellzyklusarrest länger an, leiten die Zellen den programmierten Zelltod, die Apoptose, ein. Der Mechanismus wird ausgelöst, wenn die Zelle sich selbst als geschädigt oder funktionsuntüchtig erkennt. So stoppt Paclitaxel die Vermehrung von Krebszellen und zerstört sie.
• Besonders schnell teilende Krebszellen reagieren empfindlicher auf Paclitaxel, weil sie stärker von der Dynamik der Mikrotubuli abhängig sind. Aufgrund dieser Eigenschaft greift Paclitaxel Krebszellen gezielt an und stoppt das Tumorwachstum, indem es ihre Teilungsfähigkeit hemmt.

Zulassungsgeschichte bei der FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde)

• 29. Dezember 1992: Erste FDA-Zulassung zur Behandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms (Eierstockkrebs). Dadurch wurde Paclitaxel als bahnbrechender Wirkstoff in der Chemotherapie bekannt.
• 17. Juni 1994: Zulassung zur Behandlung des metastasierten Brustkrebses. Diese Indikation ist besonders für Patienten wichtig, die auf anthrazyklinbasierte Behandlungen nicht ansprechen.
• 30. September 1998: Zulassung in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC).
• 11. Februar 1999: FDA-Zulassung zur Behandlung des AIDS-assoziierten Kaposi-Sarkoms.
• Ab 2005: Zulassung der albuminformulierten Form von Paclitaxel (nab-Paclitaxel/Abraxane) für verschiedene Indikationen.

Zulassung in der Türkei 

Die in der Türkei zugelassenen Anwendungsgebiete beziehungsweise therapeutischen Indikationen von Paclitaxel werden wie folgt angegeben:

Therapeutische Indikationen:

• Ovarialkarzinom: In Kombination mit einem platinhaltigen Arzneimittel zur Erstlinientherapie des fortgeschrittenen oder metastasierten Ovarialkarzinoms sowie zur Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen oder metastasierten Ovarialkarzinoms angezeigt.
• Brustkrebs, adjuvante Behandlung im Frühstadium: Angezeigt zur adjuvanten Behandlung von nodal positivem Brustkrebs nach einer Therapie mit Anthrazyklin und Cyclophosphamid.
• Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs: In Kombination mit einem Anthrazyklin bei dafür geeigneten Patienten, als Einzelwirkstoff bei Patienten, für die Anthrazykline ungeeignet sind, oder in Kombination mit Trastuzumab bei immunhistochemisch stark HER-2-positiven Patienten (3-positiv oder mittels FISH positiv).
• Angezeigt als Zweitlinientherapie bei metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer Kombinationschemotherapie. Die Erstlinienbehandlung sollte ein Anthrazyklin enthalten haben, sofern keine klinische Kontraindikation vorlag.
• Angezeigt zur Erstlinientherapie des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms in Kombination mit einer Platinverbindung bei Patienten, die keine kurative Operation oder Strahlentherapie erhalten werden.
• Angezeigt zur Zweitlinientherapie des AIDS-assoziierten Kaposi-Sarkoms.

Wird Paclitaxel erstattet?

Paclitaxel wird in der Türkei von der Sozialversicherungsanstalt SGK erstattet. Es steht auf der Liste der Arzneimittel, für die bei einer Krebsdiagnose keine bestimmte Indikation vorausgesetzt wird, und wird von der SGK bei allen Krebsdiagnosen erstattet.

Preis: Paclitaxel 100 mg Durchstechflasche: 398,72 TL; Paclitaxel 30 mg Durchstechflasche: 134,02 TL.

Resistenzmechanismus 

• Obwohl Paclitaxel gegen viele Krebsarten wirksam ist, können sich im Laufe der Zeit zelluläre Resistenzmechanismen entwickeln, die seine Wirksamkeit verringern. Diese können bereits vor Behandlungsbeginn bestehen (primäre Resistenz) oder während der Behandlung erworben werden (sekundäre Resistenz).
• Einer der wichtigsten Faktoren der Paclitaxelresistenz ist eine erhöhte Menge des Transportproteins P-Glykoprotein (P-gp) in der Zellmembran, das Fremdstoffe aus der Zelle befördert. Es verhindert, dass das Arzneimittel innerhalb der Zelle einen ausreichenden Spiegel erreicht, und verringert so die Wirksamkeit. Dies kommt besonders häufig in Krebszellen mit Multidrug-Resistenz (MDR) vor.
• Auch das Tubulinprotein, an das Paclitaxel unmittelbar bindet, kann sich strukturell verändern. Dadurch wird die Bindung des Arzneimittels an die Mikrotubuli geschwächt und deren Stabilisierung verhindert. Paclitaxel kann die Zellteilung dann nicht mehr zum Stillstand bringen.
• Störungen intrazellulärer Signalwege können ebenfalls zur Resistenz beitragen. Insbesondere geschwächte Apoptosemechanismen verhindern, dass die Zelle trotz einer Schädigung abstirbt. So kann sie weiterleben, selbst wenn Paclitaxel ihren Zellzyklus stoppt.
• Veränderungen der Expression oder Aktivität mikrotubuliassoziierter Proteine, beispielsweise MAP, können die Resistenzentwicklung ebenfalls fördern. Diese Proteine regulieren die Struktur der Mikrotubuli und können den Zellen helfen, sich an die Paclitaxelwirkung anzupassen.
• Die Entwicklung einer Paclitaxelresistenz ist somit ein multifaktorieller Prozess. Viele Schritte können sie beeinflussen: vom Eintritt des Arzneimittels in die Zelle über die Bindung an seine Zielstruktur bis hin zur Reaktion auf Zelltodsignale. Bei Patienten mit Resistenz werden daher andere Wirkstoffkombinationen oder zielgerichtete Behandlungsstrategien erwogen.

Aufnahme

Es wird intravenös verabreicht. Nach intravenöser Anwendung zeigen die Paclitaxel-Plasmakonzentrationen eine zweiphasige Abnahme.
Bei Dosierungen von 135 und I75 mg/m2 und Infusionsdauern von 3 und 24 Stunden beträgt die mittlere terminale
Halbwertszeit 13,1–52,7 Stunden; die Gesamtkörperclearance liegt zwischen 12,2 und 23,81/Stunde/m2.

Verteilung 

Nach intravenöser Gabe verteilt sich Paclitaxel rasch im Gewebe. Besonders in Leber, Lunge, Milz und Tumorgewebe können hohe Konzentrationen erreicht werden. Es bindet stark an Plasmaproteine (89–98%), insbesondere an Transportproteine wie Albumin und Alpha-1-saures Glykoprotein. Das große Verteilungsvolumen weist auf eine weite Verteilung in extravaskuläre Gewebe hin.

Stoffwechsel 

Etwa 90% des Paclitaxels werden in der Leber durch das Cytochrom-P450-Enzymsystem (CYP) metabolisiert, insbesondere unter Beteiligung der Isoenzyme CYP2C8 und CYP3A4. Der wichtigste Stoffwechselweg umfasst die Hydroxylierung der Seitenkette an Position C13. Dabei entstehen mehrere Metaboliten, darunter 6α-Hydroxypaclitaxel und 3'-p-Hydroxypaclitaxel. Diese sind pharmakologisch weniger aktiv als der Ausgangswirkstoff.

Dosierungsbereich 

Brustkrebs: Paclitaxel wird meist in wöchentlichen oder alle 3 Wochen wiederholten Schemata eingesetzt.

• Wöchentliche Dosis: 80–100 mg/m², meist als 1-stündige Infusion
• Dosis alle 3 Wochen: 175 mg/m² als 3-stündige intravenöse Infusion

Ovarialkarzinom (Eierstockkrebs): In der Erstlinientherapie meist in Kombination mit Carboplatin.

• Dosis: 135–175 mg/m², meist als 3-stündige Infusion alle 21 Tage

Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC): Paclitaxel wird meist zusammen mit Carboplatin verabreicht.

• Dosis: 175 mg/m² als 3-stündige Infusion alle 3 Wochen

AIDS-assoziiertes Kaposi-Sarkom: In dieser Patientengruppe werden niedrigere Dosen eingesetzt.

• Dosis: 100 mg/m² alle 3 Wochen oder je nach klinischer Situation

Bauchspeicheldrüsenkrebs (nab-Paclitaxel):

• Dosis: 125 mg/m², an 3 Tagen pro Woche verabreicht (an den Tagen 1, 8 und 15)

Kopf-Hals-Tumoren und Zervixkarzinome: Meist in Kombination mit Strahlentherapie oder zusätzlich zu platinbasierten Chemotherapieschemata.

• Die Dosierungen können je nach klinischer Studie variieren, liegen aber meist bei 135–175 mg/m².

Arzneimittelwechselwirkungen 

• Paclitaxel ist ein Chemotherapeutikum, das mit zahlreichen Arzneimitteln wechselwirken kann. Diese Wechselwirkungen verändern seine Verarbeitung im Körper, also Stoffwechsel, Verteilung und Ausscheidung, und können sowohl die Wirksamkeit verringern als auch das Nebenwirkungsrisiko erhöhen.
• Paclitaxel wird durch die Cytochrom-P450-Enzyme (CYP) der Leber metabolisiert. Insbesondere CYP2C8 und CYP3A4 sind daran beteiligt. Andere Arzneimittel, die diese Enzyme beeinflussen, können unmittelbar verändern, wie lange und in welcher Konzentration Paclitaxel im Blut verbleibt.
• CYP2C8- und CYP3A4-Inhibitoren: Arzneimittel und Substanzen wie Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Fluoxetin und Grapefruitsaft hemmen diese Enzyme. Dadurch verlangsamt sich die Ausscheidung von Paclitaxel, der Plasmaspiegel steigt und toxische Wirkungen können zunehmen.
• CYP2C8- und CYP3A4-Induktoren: Substanzen wie Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin und St. John’s wort können diese Enzyme anregen und den Stoffwechsel von Paclitaxel beschleunigen. Dadurch kann der Plasmaspiegel sinken und die Wirkung schwächer werden.
• P-gp-Inhibitoren: Paclitaxel ist auch ein Substrat des Transportproteins P-Glykoprotein (P-gp). P-gp transportiert das Arzneimittel aus den Zellen und ist besonders im Darm, an der Blut-Hirn-Schranke und im Tumorgewebe aktiv. Arzneimittel, die diesen Transporter beeinflussen, können die Verteilung und Wirksamkeit von Paclitaxel verändern. Verapamil, Chinidin und Amiodaron können P-gp hemmen, sodass sich Paclitaxel in der Zelle anreichert und die systemische Exposition steigt. Dies kann das Nebenwirkungsrisiko erhöhen.
• P-gp-Induktoren: Arzneimittel wie Rifampin und Carbamazepin regen P-gp an und führen zu einer schnelleren Ausschleusung von Paclitaxel aus der Zelle. Dadurch werden möglicherweise keine ausreichenden Spiegel im Blut und in den Zielgeweben erreicht.

Besonders zu beachtende Situationen

• Allergische Reaktionen: Paclitaxel kann schwere Überempfindlichkeitsreaktionen verursachen, insbesondere aufgrund der verwendeten Lösungsmittel. Vor der Verabreichung erfolgt meist eine Prämedikation mit Antihistaminikum, Kortikosteroid und H2-Rezeptorblocker. Treten während der Behandlung Rötung, Atemnot oder Blutdruckabfall auf, muss die Infusion sofort gestoppt werden.
• Knochenmarksuppression: Paclitaxel unterdrückt das Knochenmark, am häufigsten in Form einer Neutropenie (Abnahme weißer Blutkörperchen). Dadurch steigt das Infektionsrisiko. Während der Behandlung ist daher regelmäßig ein vollständiges Blutbild zu kontrollieren. Bei schwerer Neutropenie können eine Dosisreduktion oder eine Behandlungspause erforderlich sein.
• Leberfunktionsstörung: Da Paclitaxel in der Leber metabolisiert wird, kann es sich bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion anreichern und das Toxizitätsrisiko erhöhen. Bei ihnen sollte die Dosis angepasst und die Leberenzyme engmaschig überwacht werden.
• Neurotoxizität: Durch Schädigung des peripheren Nervensystems kann insbesondere bei längerer Behandlung eine periphere Neuropathie entstehen. Bei Taubheitsgefühl oder Kribbeln an Händen und Füßen sollte die Behandlungsdosis reduziert oder die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden.
• Kardiale Wirkungen: Selten wurden Herzrhythmusstörungen wie Bradykardie, Arrhythmien und Reizleitungsstörungen berichtet. Bei vorbestehenden Herzerkrankungen ist Vorsicht geboten; eine EKG-Überwachung kann erforderlich sein.
• Schwangerschaft und Stillzeit: Paclitaxel kann die Entwicklung von Embryo und Fetus schädigen und darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Auch während der Stillzeit wird die Anwendung nicht empfohlen, da es in die Milch übergehen kann. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung wirksame Verhütungsmethoden anwenden.
• Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln: Paclitaxel kann mit zahlreichen Arzneimitteln wechselwirken. Besondere Vorsicht ist bei Wirkstoffen geboten, die Leberenzyme beeinflussen (CYP2C8- und CYP3A4-Inhibitoren/-Induktoren), sowie bei Wirkstoffen, die auf P-Glykoprotein-Transporter einwirken.
• Venenreizung und Extravasation: Tritt während der Infusion Arzneimittel aus der Vene aus, können lokale Gewebeschäden entstehen. Die Infusion muss deshalb sorgfältig erfolgen und ein sicherer venöser Zugang gewährleistet sein.

Nebenwirkungen 

Die in klinischen Studien am häufigsten unter Paclitaxel berichteten Nebenwirkungen sind:

• Neutropenie (verminderte Zahl weißer Blutkörperchen): 60–90%
• Alopezie (Haarausfall): 80–100%
• Periphere Neuropathie: 60–70%
• Anämie (Blutarmut): 40–50%
• Thrombozytopenie: 5–25%
• Übelkeit und Erbrechen: 40–60%
• Durchfall: 30–50%
• Wunde Stellen im Mund (Stomatitis): 15–30%
• Appetitlosigkeit (Anorexie): 20–30%
• Fieber: 10–25%
• Überempfindlichkeitsreaktionen (Ausschlag, Juckreiz, Rötung): 10–15%
• Hautausschlag: 5–10%
• Bradykardie (verlangsamter Herzschlag): 1–5%
• Arrhythmie (Herzrhythmusstörung): 1–5%
• Erhöhte Leberenzyme: 5–15%
• Muskel- und Skelettschmerzen (Myalgie/Arthralgie): 30–60%
• Anaphylaktische Reaktionen: 1%
• Konvulsionen (Krampfanfälle): 0,1%
• Schwere allergische Reaktionen (Angioödem, Atemnot): 0,1%