Что такое паклитаксел (Taxol)? Одобрение FDA, регистрация и возмещение стоимости в Турции

• Одобрение FDA: да (первое одобрение: 29 декабря 1992 года)
• Торговое название: Taxol
• Действующее вещество: Paclitaxel
• Способ введения: внутривенно (IV-инъекция)
• Класс: Ингибитор микротрубочек (антимитотическое средство)
• Категория: Химиотерапевтический препарат, не относящийся к таргетным
• Производитель: Bristol-Myers Squibb
• Дистрибьюторы в Турции: Bristol-Myers Squibb Türkiye и производители эквивалентных дженериков
• Онкологические показания, для которых одобрен: Рак яичников, рак молочной железы, немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ), саркома Капоши, связанная с AIDS, рак поджелудочной железы (форма nab-paclitaxel), рак шейки матки и рак головы и шеи

Что такое паклитаксел (Taxol) и как он действует? 

Паклитаксел получают из Taxus brevifolia (тиса коротколистного, или тихоокеанского тиса). Это химиотерапевтический препарат группы таксанов. Его выраженные цитотоксические свойства в отношении раковых клеток обнаружили при скрининге растительных экстрактов в поисках потенциальных противоопухолевых средств. Способность соединения подавлять деполимеризацию микротрубочек, вызывая остановку клеточного цикла и апоптоз, заинтересовала учёных и открыла путь к масштабным исследованиям. 

Каков механизм действия? 

• Паклитаксел — химиотерапевтический препарат группы антимикротрубочковых средств. Он действует на микротрубочки — важные компоненты цитоскелета. Эти динамичные структуры, обеспечивающие правильное расхождение хромосом при делении клетки, состоят из белковых субъединиц тубулина.
• Паклитаксел связывается с субъединицами β-тубулина, составляющими микротрубочки, и нарушает их динамику. В норме микротрубочки постоянно образуются и распадаются, но паклитаксел останавливает этот цикл, превращая их в устойчивые неразрушающиеся структуры. Это мешает микротрубочкам выполнять свои естественные функции.
• Во время деления клетки правильное расхождение хромосом обеспечивают структуры, называемые веретеном деления. Паклитаксел нарушает образование этого веретена и препятствует правильному разделению хромосом. В результате клеточный цикл останавливается в фазе G2/M. Клетка не может продолжить деление, и митоз не происходит.
• Если такая остановка клеточного цикла затягивается, клетки запускают апоптоз — программируемую клеточную смерть. Этот механизм срабатывает, когда клетка распознаёт себя как повреждённую или нефункциональную. Таким образом паклитаксел прекращает размножение раковых клеток и уничтожает их.
• Быстро делящиеся раковые клетки особенно чувствительны к паклитакселу, поскольку сильнее зависят от динамики микротрубочек. Благодаря этому паклитаксел избирательно воздействует на раковые клетки и останавливает рост опухоли, блокируя их способность делиться.

История одобрения FDA (Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• 29 декабря 1992 года: впервые одобрен FDA для лечения распространённого рака яичников. Это закрепило за паклитакселом репутацию прорывного химиотерапевтического препарата.
• 17 июня 1994 года: одобрено применение при метастатическом раке молочной железы. Это показание особенно важно для пациентов, не ответивших на терапию на основе антрациклинов.
• 30 сентября 1998 года: одобрен в сочетании с цисплатином для лечения немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ).
• 11 февраля 1999 года: получено одобрение FDA для лечения саркомы Капоши, связанной с AIDS.
• С 2005 года: форма паклитаксела с альбумином (наб-паклитаксел / Abraxane) одобрялась по различным показаниям.

Регистрация в Турции 

Зарегистрированные в Турецкой Республике показания / терапевтические показания к применению паклитаксела перечислены ниже:

Терапевтические показания:

• Рак яичников: в сочетании с препаратом платины показан в первой линии лечения распространённого или метастатического рака яичников, а также во второй линии лечения распространённого или метастатического рака яичников.
• Рак молочной железы: в адъювантной терапии ранних стадий показан после антрациклина и циклофосфамида при раке молочной железы с поражением лимфоузлов.
• В первой линии лечения распространённого или метастатического рака молочной железы показан в сочетании с антрациклином у пациентов, которым подходит такая терапия; отдельно — если антрациклины не подходят; либо в сочетании с трастузумабом при выраженной HER-2-положительности, установленной иммуногистохимически (3 положительных или положительный результат FISH).
• Показан во второй линии лечения метастатического рака молочной железы после неудачи комбинированной химиотерапии. Если нет клинических противопоказаний, предшествующая терапия первой линии должна включать антрациклин.
• Показан в первой линии лечения немелкоклеточного рака лёгкого в сочетании с соединением платины у пациентов, которым не планируют радикальную операцию или лучевую терапию.
• Показан во второй линии лечения саркомы Капоши, связанной с AIDS.

Возмещается ли стоимость паклитаксела?

В Турции паклитаксел включён в систему возмещения Управления социального обеспечения (SGK). Он входит в список препаратов, для которых при онкологическом диагнозе не требуется соответствие конкретному показанию; SGK возмещает стоимость при всех диагнозах рака.

Цена: паклитаксел, флакон 100 mg — 398,72 TL; паклитаксел, флакон 30 mg — 134,02 TL.

Механизмы устойчивости 

• Хотя паклитаксел эффективен против многих видов рака, развивающиеся со временем клеточные механизмы устойчивости могут снижать эффективность лечения. Устойчивость может существовать до начала терапии (первичная) либо приобретаться в ходе лечения (вторичная).
• Один из важнейших факторов устойчивости к паклитакселу — увеличение количества транспортного белка P-гликопротеина (P-gp) в клеточной мембране, который выводит чужеродные вещества. Он не позволяет препарату достигать достаточной внутриклеточной концентрации и снижает его эффективность. Это особенно характерно для раковых клеток с множественной лекарственной устойчивостью (MDR).
• Возможны также структурные изменения белка тубулина, с которым непосредственно связывается паклитаксел. Они ослабляют способность препарата связываться с микротрубочками и препятствуют их стабилизации. В результате паклитаксел утрачивает способность останавливать деление клетки.
• Нарушения внутриклеточных сигнальных путей также могут участвовать в устойчивости. В частности, ослабление механизмов апоптоза — программируемой клеточной смерти — мешает гибели клетки даже при повреждении. Тогда клетка остаётся живой, несмотря на остановку клеточного цикла паклитакселом.
• Изменения экспрессии или активности белков, связанных с микротрубочками, например MAP, также могут способствовать устойчивости. Эти белки регулируют структуру микротрубочек и могут помогать клеткам приспосабливаться к действию паклитаксела.
• Таким образом, устойчивость к паклитакселу — многофакторный процесс. На неё могут влиять разные этапы: от поступления препарата в клетку и связывания с мишенью до ответа клетки на сигналы смерти. Поэтому у пациентов с развившейся устойчивостью рассматривают другие сочетания препаратов или стратегии таргетной терапии.

Всасывание

Вводится внутривенно. После внутривенного введения концентрация паклитаксела в плазме снижается в две фазы.
При дозах 135 и I75 mg/m2 и инфузиях продолжительностью 3 и 24 часа средний терминальный период полувыведения
составляет 13,1-52,7 часа, а общий клиренс из организма — от 12,2 до 23,81 /час/m2.

Распределение 

После внутривенного введения паклитаксел быстро распределяется по тканям. Высоких концентраций он может достигать прежде всего в печени, лёгких, селезёнке и опухолевых тканях. В высокой степени (89–98%) связывается с белками плазмы, особенно с транспортными белками альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином. Объём распределения очень велик, что указывает на широкое проникновение в внесосудистые ткани.

Метаболизм 

Около 90% паклитаксела метаболизируется в печени системой ферментов цитохрома (CYP) P450, прежде всего с участием изоферментов CYP2C8 и CYP3A4. Основной путь включает гидроксилирование боковой цепи в положении C13 с образованием нескольких метаболитов, в том числе 6α-гидроксипаклитаксела и 3'-p-гидроксипаклитаксела. Они фармакологически менее активны, чем исходный препарат.

Диапазон доз 

Рак молочной железы: паклитаксел обычно применяют по еженедельной схеме или каждые 3 недели.

• Еженедельная доза: 80–100 mg/m², обычно в виде инфузии за 1 час.
• Доза каждые 3 недели: 175 mg/m², внутривенная инфузия за 3 часа.

Рак яичников: в первой линии обычно применяют в сочетании с карбоплатином.

• Доза: 135–175 mg/m², обычно инфузия за 3 часа каждые 21 день.

Немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ): паклитаксел обычно вводят вместе с карбоплатином.

• Доза: 175 mg/m², инфузия за 3 часа каждые 3 недели.

Саркома Капоши, связанная с AIDS: в этой группе пациентов используют более низкие дозы.

• Доза: 100 mg/m² каждые 3 недели или в зависимости от клинической ситуации.

Рак поджелудочной железы (форма наб-паклитаксела):

• Доза: 125 mg/m², вводится 3 дня в неделю (дни 1, 8 и 15).

Рак головы и шеи и рак шейки матки: обычно применяют в сочетании с лучевой терапией либо в дополнение к схемам химиотерапии на основе платины.

• Дозы могут различаться в зависимости от клинического исследования, но чаще всего составляют 135–175 mg/m².

Лекарственные взаимодействия 

• Паклитаксел — химиотерапевтическое средство, способное взаимодействовать со многими лекарствами. Изменяя его метаболизм, распределение и выведение, такие взаимодействия могут как снижать эффективность, так и повышать риск побочных эффектов.
• Паклитаксел метаболизируется с участием печёночных ферментов цитохрома P450 (CYP). Особую роль играют CYP2C8 и CYP3A4. Другие лекарства, влияющие на эти ферменты, могут непосредственно менять продолжительность и уровень содержания паклитаксела в крови.
• Ингибиторы CYP2C8 и CYP3A4: кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, флуоксетин и грейпфрутовый сок подавляют эти ферменты. Выведение паклитаксела замедляется, его концентрация в плазме повышается, а токсичность может усиливаться.
• Индукторы CYP2C8 и CYP3A4: рифампин, фенитоин, карбамазепин и St. John’s wort стимулируют эти ферменты и могут ускорять метаболизм паклитаксела. Это снижает его концентрацию в плазме и может ослаблять действие.
• Ингибиторы P-gp: паклитаксел также является субстратом транспортного белка P-гликопротеина (P-gp). P-gp обеспечивает выведение препарата из клеток и особенно активен в кишечнике, гематоэнцефалическом барьере и опухолевых тканях. Лекарства, влияющие на этот переносчик, могут менять распределение и эффективность паклитаксела. Верапамил, хинидин и амиодарон ингибируют P-gp, что может вызывать накопление паклитаксела в клетках и увеличение системной экспозиции. Это способно повышать риск побочных эффектов.
• Индукторы P-gp: рифампин и карбамазепин стимулируют P-gp и ускоряют выведение паклитаксела из клетки. В результате препарат может не достигать достаточной концентрации в крови и тканях-мишенях.

Ситуации, требующие внимания

• Аллергические реакции: паклитаксел может вызывать тяжёлые реакции гиперчувствительности, особенно из-за веществ, используемых как растворитель-носитель. Перед введением обычно проводят премедикацию антигистаминным препаратом, кортикостероидом и блокатором H2-рецепторов. При покраснении, одышке или падении давления во время лечения инфузию необходимо немедленно остановить.
• Угнетение костного мозга: паклитаксел подавляет костный мозг, чаще всего вызывая нейтропению — снижение числа белых клеток крови. Это повышает риск инфекций, поэтому во время терапии необходим регулярный контроль общего анализа крови. При тяжёлой нейтропении может потребоваться снижение дозы или перерыв в лечении.
• Нарушение функции печени: поскольку паклитаксел метаболизируется в печени, при её нарушенной функции возможно накопление препарата и повышение риска токсичности. Таким пациентам необходимы коррекция дозы и тщательный контроль печёночных ферментов.
• Нейротоксичность: из-за повреждения периферической нервной системы возможна периферическая нейропатия, особенно при длительном лечении. При онемении и покалывании в кистях и стопах дозу следует снизить или временно приостановить лечение.
• Кардиологические эффекты: в редких случаях отмечались нарушения ритма сердца, включая брадикардию, аритмии и нарушения проводимости. При заболеваниях сердца в анамнезе нужна осторожность; может потребоваться контроль ЭКГ.
• Беременность и грудное вскармливание: паклитаксел может вредить развитию эмбриона/плода. Во время беременности его применять не следует. При грудном вскармливании применение также не рекомендуется из-за возможного проникновения в молоко. Женщинам репродуктивного возраста во время лечения необходимо использовать эффективную контрацепцию.
• Взаимодействия с другими лекарствами: паклитаксел взаимодействует со многими препаратами. Особая осторожность нужна при совместном применении средств, влияющих на ферменты печени — ингибиторов/индукторов CYP2C8 и CYP3A4, — и транспортные белки P-гликопротеины.
• Раздражение вены и экстравазация: при попадании препарата за пределы вены во время инфузии возможно местное повреждение тканей. Поэтому инфузию следует проводить осторожно, убедившись в надёжности венозного доступа.

Побочные эффекты 

Наиболее часто отмечавшиеся в клинических исследованиях паклитаксела побочные эффекты:

• Нейтропения (снижение числа белых клеток крови): 60–90%
• Алопеция (выпадение волос): 80–100%
• Периферическая нейропатия: 60–70%
• Анемия (малокровие): 40–50%
• Тромбоцитопения: 5–25%
• Тошнота и рвота: 40–60%
• Диарея: 30–50%
• Язвы во рту (стоматит): 15–30%
• Снижение аппетита (анорексия): 20–30%
• Лихорадка: 10–25%
• Реакции гиперчувствительности (сыпь, зуд, покраснение): 10–15%
• Кожная сыпь: 5–10%
• Брадикардия (замедленное сердцебиение): 1–5%
• Аритмии (нарушения сердечного ритма): 1–5%
• Повышение печёночных ферментов: 5–15%
• Боли в мышцах и суставах (миалгия/артралгия): 30–60%
• Анафилактические реакции: 1%
• Судороги: 0,1%
• Тяжёлые аллергические реакции (ангиоотёк, одышка): 0,1%