Paklitaksel (Taxol) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və ödənişinin qarşılanması

• FDA təsdiqi: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 29 dekabr 1992)
• Ticarət adı: Taxol
• Təsiredici maddə: Paclitaxel
• İstifadə forması: Venadaxili (IV inyeksiya)
• Sinfi: Mikroborucuq inhibitoru (antimitotik vasitə)
• Kateqoriya: Hədəfə yönəlmiş olmayan kimyaterapevtik vasitə
• İstehsalçı: Bristol-Myers Squibb
• Türkiyədə paylayıcı: Bristol-Myers Squibb Türkiye və ekvivalent generik istehsalçılar
• İstifadəsi təsdiqlənmiş xərçənglər: Yumurtalıq xərçəngi, süd vəzi xərçəngi, kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK)), Kaposi sarkoması (AIDS ilə əlaqəli), mədəaltı vəzi xərçəngi (nab-paclitaxel forması ilə), uşaqlıq boynu və baş-boyun xərçəngləri

Paklitaksel (Taxol) nədir? Təsir mexanizmi necədir? 

Paklitaksel Taxus brevifolia (Sakit okean qaraçöhrə ağacı) bitkisindən əldə edilən, taksan qrupuna aid kimyaterapiya dərmanıdır. Alimlər paklitakselin xərçəng hüceyrələrinə qarşı güclü sitotoksik xüsusiyyətlərini kəşf edərkən potensial xərçəng əleyhinə vasitələr tapmaq üçün bitki ekstraktlarını yoxlayırdılar. Birləşmənin hüceyrə dövrünün dayanmasına və apoptoza səbəb olan mikroborucuq depolimerləşməsini bloklama qabiliyyəti tədqiqatçıların marağını cəlb etdi və geniş araşdırmalara yol açdı. 

Təsir mexanizmi necədir? 

• Paklitaksel antimikroborucuq vasitələri qrupuna aid kimyaterapiya dərmanıdır. Hüceyrə skeletinin vacib hissələrindən olan mikroborucuqlara təsir göstərir. Hüceyrə bölünməsində xromosomların düzgün ayrılmasını təmin edən bu strukturlar tubulin adlı zülal alt vahidlərindən ibarətdir və dinamik quruluşa malikdir.
• Paklitaksel mikroborucuqların tikinti vahidi olan β-tubulin alt vahidlərinə bağlanaraq bu dinamik prosesi pozur. Normalda mikroborucuqlar davamlı yaranır və dağılır; paklitaksel isə bu dövrü dayandıraraq onları sabit, parçalanmayan strukturlara çevirir. Bu, mikroborucuqların təbii funksiyalarını yerinə yetirməsinə mane olur.
• Hüceyrə bölünməsi zamanı mitotik iy adlanan strukturlar xromosomların düzgün ayrılmasını təmin edir. Paklitaksel bu iyin yaranmasını pozaraq xromosomların düzgün ayrılmasına mane olur. Nəticədə hüceyrə dövrü G2/M mərhələsində dayanır. Hüceyrə həmin mərhələdə bölünməyə davam edə bilmir və mitoz baş vermir.
• Bu dayanma uzandıqda hüceyrələr apoptoz adlı proqramlaşdırılmış ölüm prosesini başladır. Mexanizm hüceyrənin özünü zədələnmiş və ya funksiyasız kimi tanıması nəticəsində yaranır. Beləliklə, paklitaksel xərçəng hüceyrələrinin çoxalmasını dayandırır və onları məhv edir.
• Xüsusən sürətlə bölünən xərçəng hüceyrələri mikroborucuq dinamikasından daha çox asılı olduğundan paklitakselə daha həssasdır. Bu xüsusiyyətinə görə paklitaksel xərçəng hüceyrələrini seçici hədəfləyir və onların bölünmə qabiliyyətinə mane olaraq şişin böyüməsini dayandırır.

FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiq tarixçəsi

• 29 dekabr 1992: irəliləmiş yumurtalıq xərçənginin müalicəsi üçün FDA-dan ilk təsdiqini aldı. Bu, paklitakselin kimyaterapiyada mühüm dönüş yaradan vasitə kimi tanınmasını təmin etdi.
• 17 iyun 1994: metastatik süd vəzi xərçənginin müalicəsində istifadəsi təsdiqləndi. Bu göstəriş xüsusən antrasiklin əsaslı müalicələrə cavab verməyən xəstələr üçün vacibdir.
• 30 sentyabr 1998: kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənginin (KHDAK) müalicəsində sisplatinlə kombinasiyada istifadəsi təsdiqləndi.
• 11 fevral 1999: AIDS ilə əlaqəli Kaposi sarkomasının müalicəsi üçün FDA təsdiqi aldı.
• 2005 və sonrasında: paklitakselin albuminlə hazırlanmış forması (nab-paklitaksel / Abraxane) müxtəlif göstərişlər üzrə təsdiqləndi.

Türkiyədə qeydiyyatı 

Paklitakselin Türkiyədə qeydiyyatlı olduğu hallar / terapevtik göstərişlər belə verilib:

Terapevtik göstərişlər:

• Yumurtalıq xərçəngində: platin tərkibli dərmanla kombinasiyada irəliləmiş və ya metastatik yumurtalıq xərçənginin birinci xətt, həmçinin irəliləmiş və ya metastatik yumurtalıq xərçənginin ikinci xətt müalicəsində göstərişdir.
• Süd vəzi xərçəngində: erkən mərhələ adjuvant müalicədə, limfa düyünü müsbət süd vəzi xərçəngində antrasiklin və siklofosfamiddən sonra istifadəsi göstərişdir.
• İrəliləmiş və ya metastatik süd vəzi xərçənginin birinci xətt müalicəsində: antrasiklin uyğun olanlarda antrasiklinlə kombinasiyada, antrasiklin uyğun olmayanlarda tək preparat kimi və ya immunohistokimyəvi üsulla HER-2-si güclü müsbət (3 müsbət və ya FISH üsulu ilə müsbət) müəyyən edilən xəstələrdə trastuzumabla kombinasiyada göstərişdir.
• Kombinə kimyaterapiyanın uğursuz olduğu metastatik süd vəzi xərçənginin ikinci xətt müalicəsində göstərişdir. Klinik əks-göstəriş yoxdursa, birinci xətt müalicəyə antrasiklin daxil olmalıdır.
• Kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənginin birinci xətt müalicəsində sağaldıcı cərrahiyyə və ya şüa müalicəsi almayacaq xəstələrdə platin birləşməsi ilə kombinasiyada göstərişdir.
• AIDS ilə əlaqəli Kaposi sarkomasının ikinci xətt müalicəsində göstərişdir.

Paklitakselin ödənişi qarşılanırmı?

Paklitakselin Türkiyədə Sosial Təminat Qurumu (SGK) tərəfindən ödənişi qarşılanır. Xərçəng diaqnozunda ayrıca göstəriş şərti tələb edilməyən dərmanlar siyahısında yer alır və bütün xərçəng diaqnozlarında SGK tərəfindən ödənilir.

Qiyməti: paklitaksel 100 mg flakon 398,72 TL, paklitaksel 30 mg flakon isə 134,02 TL-dir.

Rezistentlik mexanizmi 

• Paklitaksel bir çox xərçəng növünə qarşı effektiv kimyaterapiya dərmanı olsa da, zamanla yaranan hüceyrə rezistentliyi müalicənin effektivliyini azalda bilər. Rezistentlik müalicədən əvvəl mövcud olan (birincili) və ya müalicə zamanı qazanılmış (ikincili) yollarla yarana bilər.
• Paklitakselə rezistentlikdə ən mühüm amillərdən biri hüceyrə membranında yerləşən, yad maddələri xaric edən P-qlikoprotein (P-gp) daşıyıcı zülalının artmasıdır. Bu zülal dərmanın hüceyrədə kifayət səviyyəyə çatmasına mane olaraq effektivliyini azaldır. Xüsusən çoxsaylı dərmana rezistent (MDR) xərçəng hüceyrələrində bu hal geniş yayılıb.
• Bundan əlavə, paklitakselin birbaşa bağlandığı tubulin zülalında struktur dəyişiklikləri yarana bilər. Bu dəyişikliklər dərmanın mikroborucuqlara bağlanmasını zəiflədir və onların sabitləşdirilməsinə mane olur. Beləliklə, paklitakselin hüceyrə bölünməsini dayandıran təsiri aradan qalxır.
• Hüceyrədaxili siqnal yollarındakı pozuntular da rezistentlikdə rol oynaya bilər. Xüsusən apoptoz (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü) mexanizmlərinin zəifləməsi hüceyrənin zədələnsə belə ölməsinə mane olur. Bu halda paklitaksel hüceyrə dövrünü dayandırsa da, hüceyrə yaşamağa davam edir.
• Mikroborucuqlarla əlaqəli zülalların (məsələn, MAP-ların) ekspressiya və ya aktivlik dəyişiklikləri də rezistentliyi dəstəkləyə bilər. Bu zülallar mikroborucuqların quruluşunu tənzimləyir və hüceyrələrin paklitaksel təsirinə uyğunlaşmasına kömək edə bilər.
• Nəticə olaraq paklitakselə rezistentlik çoxamilli prosesdir. Dərmanın hüceyrəyə daxil olmasından hədəfə bağlanmasına və hüceyrənin ölüm siqnallarına cavabınadək bir çox mərhələ buna təsir edə bilər. Buna görə rezistentlik yaranan xəstələrdə müxtəlif dərman kombinasiyaları və ya hədəfə yönəlmiş müalicə strategiyaları nəzərdən keçirilir.

Sorulma

Venadaxili yeridilir. Yeridilmədən sonra paklitakselin plazma konsentrasiyası iki mərhələli azalma
göstərir. 135 və I75 mg/m2 dozalarda, 3 və 24 saatlıq infuziyalarda orta terminal yarımxaricolma
müddəti 13,1–52,7 saat arasındadır və ümumi bədən klirensi 12,2–23,81 /saat/m2-dir.

Paylanma 

Venadaxili verildikdə paklitaksel toxumalara sürətlə yayılır. Xüsusən qaraciyər, ağciyər, dalaq və şiş toxumalarında yüksək konsentrasiyalara çata bilər. Plazma zülallarına, xüsusən albumin və alfa-1-turş qlikoprotein kimi daşıyıcı zülallara yüksək nisbətdə (%89–98) bağlanır. Paylanma həcmi çox böyükdür; bu da dərmanın damardan kənar toxumalara geniş yayılmasını göstərir.

Metabolizm 

Paklitakselin təxminən %90-ı qaraciyərdə sitoxrom (CYP) P450 ferment sistemi ilə, xüsusən CYP2C8 və CYP3A4 izofermentlərinin iştirakı ilə metabolizə olunur. Əsas metabolik yol C13 mövqeyindəki yan zəncirin hidroksilləşməsini əhatə edir və 6α-hidroksi paklitaksel, 3'-p-hidroksi paklitaksel daxil olmaqla bir neçə metabolit yaradır. Bu metabolitlər əsas dərmandan farmakoloji baxımdan daha az aktivdir.

Doza diapazonu 

Süd vəzi xərçəngi: paklitaksel adətən həftəlik və ya 3 həftədən bir tətbiq edilən rejimlərlə istifadə olunur.

• Həftəlik doza: 80–100 mg/m² (adətən 1 saatlıq infuziya ilə)
• 3 həftədən bir doza: 175 mg/m² (3 saatlıq venadaxili infuziya ilə)

Yumurtalıq xərçəngi: birinci xətt müalicədə adətən karboplatinlə kombinasiyada istifadə olunur.

• Doza: 135–175 mg/m² (adətən 3 saatlıq infuziya ilə, hər 21 gündən bir)

Kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK): paklitaksel adətən karboplatinlə birlikdə tətbiq edilir.

• Doza: 175 mg/m² (3 saatlıq infuziya, hər 3 həftədən bir)

Kaposi sarkoması (AIDS ilə əlaqəli): bu xəstə qrupunda daha aşağı dozalar tətbiq edilir.

• Doza: 100 mg/m² (3 həftədən bir və ya klinik vəziyyətə görə)

Mədəaltı vəzi xərçəngi (nab-paklitaksel forması):

• Doza: 125 mg/m², həftədə 3 gün tətbiq edilir (1-ci, 8-ci və 15-ci günlər)

Baş-boyun və uşaqlıq boynu xərçəngləri: adətən radioterapiya ilə kombinasiyada və ya platin əsaslı kimyaterapiya rejimlərinə əlavə olaraq istifadə edilir.

• Dozalar klinik tədqiqatlara görə dəyişə bilər, lakin əsasən 135–175 mg/m² səviyyəsindədir.

Dərman qarşılıqlı təsirləri 

• Paklitaksel çoxsaylı dərmanlarla qarşılıqlı təsirə girə bilən kimyaterapiya vasitəsidir. Bu təsirlər dərmanın orqanizmdə işlənməsini (metabolizm, paylanma və xaricolma) dəyişdirərək həm effektivliyini azalda, həm də əlavə təsir riskini artıra bilər.
• Paklitakselin metabolizmi qaraciyərdəki sitoxrom P450 (CYP) fermentləri ilə baş verir. Xüsusən CYP2C8 və CYP3A4 bu prosesdə rol oynayır. Bu fermentlərə təsir göstərən digər dərmanlar paklitakselin qanda nə qədər müddət və hansı səviyyədə qalmasına birbaşa təsir edə bilər.
• CYP2C8 və CYP3A4 inhibitorları: ketokonazol, eritromisin, klaritromisin, fluoksetin və qreypfrut şirəsi kimi dərman və maddələr bu fermentləri inhibə edir. Bu halda paklitakselin xaricolması ləngiyir, plazma səviyyələri yüksəlir və toksik təsirləri arta bilər.
• CYP2C8 və CYP3A4 induktorları: rifampin, fenitoin, karbamazepin və St. John’s wort kimi maddələr bu fermentləri stimullaşdıraraq paklitakselin daha sürətlə metabolizə olunmasına səbəb ola bilər. Bu da plazma səviyyəsini aşağı salaraq təsirini zəiflədə bilər.
• P-gp inhibitorları: paklitaksel həm də P-qlikoprotein (P-gp) daşıyıcı zülalının substratıdır. P-gp dərmanın hüceyrələrdən çıxarılmasını təmin edən mexanizmdir və xüsusən bağırsaq, qan-beyin baryeri və şiş toxumalarında aktivdir. Bu daşıyıcıya təsir edən dərmanlar paklitakselin paylanmasını və effektivliyini dəyişə bilər. Verapamil, xinidin və amiodaron kimi dərmanlar P-gp-ni inhibə edərək paklitakselin hüceyrədə toplanmasına və sistem məruzqalmasının artmasına səbəb ola bilər. Bu da əlavə təsir riskini yüksəldə bilər.
• P-gp induktorları: rifampin və karbamazepin kimi dərmanlar P-gp-ni stimullaşdıraraq paklitakselin hüceyrədən daha sürətlə çıxarılmasına səbəb olur. Bu da dərmanın qanda və hədəf toxumalarda kifayət səviyyəyə çatmamasına gətirib çıxara bilər.

Diqqət yetirilməli hallar

• Allergik reaksiyalar: paklitaksel xüsusən daşıyıcı həlledici maddələrə görə ciddi yüksək həssaslıq reaksiyaları yarada bilər. Yeridilmədən əvvəl adətən antihistamin, kortikosteroid və H2 reseptor bloklayıcısı ilə ön müalicə aparılır. Müalicə zamanı qızartı, təngnəfəslik və təzyiqin enməsi yaranarsa, infuziya dərhal dayandırılmalıdır.
• Sümük iliyinin ləngiməsi: paklitaksel sümük iliyinə ləngidici təsir göstərir; ən çox neytropeniya (ağ qan hüceyrələrinin azalması) görülür. Bu, infeksiya riskini artırır. Buna görə müalicə zamanı tam qan sayımı müntəzəm izlənməlidir. Ciddi neytropeniyada dozanın azaldılması və ya müalicəyə fasilə lazım gələ bilər.
• Qaraciyər funksiyasının pozulması: paklitaksel qaraciyərdə metabolizə olunduğundan funksiyası pozulmuş xəstələrdə dərman toplana və toksiklik riski arta bilər. Onlarda doza tənzimlənməli, qaraciyər fermentləri yaxından izlənməlidir.
• Neyrotoksiklik: periferik sinir sistemini zədələyə bildiyi üçün xüsusən uzunmüddətli müalicədə periferik neyropatiya yarana bilər. Əllərdə və ayaqlarda keyimə, iynəbatma hissi görüldükdə doza azaldılmalı və ya müalicə müvəqqəti dayandırılmalıdır.
• Ürəyə təsirlər: nadir də olsa, bradikardiya, aritmiya və keçiricilik pozuntuları kimi ürək ritm pozuntuları bildirilib. Ürək xəstəliyi anamnezi olanlarda ehtiyatlı olmaq lazımdır; EKQ monitorinqi tələb oluna bilər.
• Hamiləlik və əmizdirmə: paklitaksel embrion/döl inkişafına zərər verə bilər. Hamiləlikdə istifadə edilməməlidir. Südə keçə biləcəyi üçün əmizdirən analarda da istifadəsi tövsiyə edilmir. Reproduktiv yaşda olan qadınlar müalicə zamanı effektiv hamiləlikdən qorunma üsullarından istifadə etməlidir.
• Digər dərmanlarla qarşılıqlı təsir: paklitaksel bir çox dərmanla qarşılıqlı təsirə girə bilər. Xüsusən qaraciyər fermentlərinə təsir edən dərmanlar (CYP2C8 və CYP3A4 inhibitor/induktorları) və P-qlikoprotein daşıyıcılarına təsir edən vasitələrlə birlikdə ehtiyatlı olmaq lazımdır.
• Damar qıcıqlanması və ekstravazasiya: infuziya zamanı dərman damardan kənara sızarsa, yerli toxuma zədəsi yarana bilər. Buna görə infuziya diqqətlə aparılmalı və damar yolunun sağlamlığına əmin olunmalıdır.

Əlavə təsirlər 

Klinik tədqiqatlarda paklitaksellə ən çox bildirilən əlavə təsirlər:

• Neytropeniya (ağ qan hüceyrələrinin azalması) %60–90
• Alopesiya (saç tökülməsi) %80–100
• Periferik neyropatiya %60–70
• Anemiya (qanazlığı) %40–50
• Trombositopeniya %5–25
• Ürəkbulanma və qusma %40–60
• İshal %30–50
• Ağız yaraları (stomatit) %15–30
• İştahasızlıq (anoreksiya) %20–30
• Qızdırma %10–25
• Yüksək həssaslıq reaksiyaları (səpgi, qaşınma, qızartı) %10–15
• Dəri səpgisi %5–10
• Bradikardiya (ürək döyüntüsünün yavaşlaması) %1–5
• Aritmiya (ritm pozuntusu) %1–5
• Qaraciyər fermentlərinin yüksəlməsi %5–15
• Əzələ-skelet ağrıları (mialgiya/artralgiya) %30–60
• Anafilaktik reaksiyalar %1
• Qıcolma (tutma) %0,1
• Ağır allergik reaksiyalar (angioödem, təngnəfəslik) %0,1