ما داكاربازين (Dakarbaz)؟ موافقة FDA والترخيص في تركيا وحالة التغطية المالية

• موافقة FDA: نعم، تاريخ الموافقة الأولى: 27 مايو 1975
• الاسم التجاري: Dakarbaz
• المادة الفعالة: داكاربازين
• طريقة الإعطاء: تسريب داخل الوريد (IV)
• الفئة: عامل مؤلكل (مركب تريازين)
• التصنيف: دواء كيميائي مضاد للأورام
• الشركة المصنعة: Bayer Healthcare (DTIC-Dome). وتنتجه أيضًا شركات جنيسة عديدة.
• التوزيع في تركيا: Koçak Farma، Sanofi
• السرطانات المعتمدة: الميلانوما الخبيثة (المتقدمة)، ولمفوما هودجكين، وساركومات الأنسجة الرخوة، وسرطان الدرق النخاعي؛ وقد يكون ضمن الخيارات التلطيفية للأورام النادرة.

ما داكاربازين (Dakarbaz)؟ وكيف يعمل؟

داكاربازين (Dacarbazine) دواء كيميائي لعلاج أنواع سرطان مختلفة. وينتمي إلى مركبات التريازين، وهو فعال خصوصًا في لمفوما هودجكين والميلانوما الخبيثة وساركومات الأنسجة الرخوة.

كيف تعمل آليته؟

بعد دخول داكاربازين الجسم، يُستقلب في الكبد ويصبح فعالًا. وتضيف مستقلباته الفعالة مجموعات ميثيل إلى قواعد الغوانين في DNA فتخل ببنيته. ويمنع ذلك نسخه السليم ويوقف الانقسام، فيسبب موت الخلايا السرطانية.

يسبب تلف DNA هذا توقف دورة الخلية والاستماتة، أي الموت الخلوي المبرمج. لكن بعض الخلايا تصلحه بآليات إصلاح DNA. وخصوصًا إنزيم O6-ميثيل غوانين-DNA ميثيل ترانسفيراز (MGMT) قد يقلل تأثير الدواء بإزالة مجموعات الميثيل. لذلك تكون الأورام ذات MGMT المنخفض أكثر حساسية لداكاربازين.

تاريخ موافقة FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)

وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على داكاربازين (Dacarbazine) للمرة الأولى في 27 مايو 1975.

الترخيص في تركيا

حصلت Koçak Farma İlaç على ترخيصه في تركيا بتاريخ 29.07.2013.

دواعي الاستعمال العلاجية

• يُستخدم منفردًا لعلاج الميلانوما الخبيثة.
• يُستخدم ضمن توليفات لعلاج هودجكين ولمفوما لاهودجكين وساركومات الأنسجة الرخوة باستثناء ساركوما كابوزي.

تغطية SGK المالية

لا يُشترط توافق الاستطباب عند تشخيص السرطان. وهو من الأدوية التي يمكن استعمالها دون اشتراط هذا التوافق استنادًا إلى تقرير اختصاصي يوضح البروتوكول. أي توجد تغطية من SGK.

السعر: قارورة Dakarbaz 100 mg بسعر 1000, 23 ليرة، وقارورة Dakarbaz 200 mg بسعر 1.672,68 ليرة.

آلية المقاومة

• تنشيط آليات إصلاح DNA: قد يلغي إنزيم O6-ميثيل غوانين-DNA ميثيل ترانسفيراز (MGMT) تأثير داكاربازين بإصلاح الضرر الذي يحدثه في DNA. يربط الدواء مجموعة ميثيل بغوانين الموضع O6؛ ويزيل MGMT المجموعة فيمنع الاستماتة. والأورام مرتفعة تعبير MGMT مقاومة؛ لذلك أُبلغ في بعض الدراسات عن استجابات أفضل لدى ذوي مستواه المنخفض.
• اختلال استقلاب الدواء: داكاربازين طليعة دواء يُنشَّط في الكبد بنظام إنزيمات CYP450. وإذا لم يكفِ هذا التنشيط (كالقصور الكبدي أو تعدد الأشكال الجينية)، لا يكون الدواء فعالًا بما يكفي، مما يشكل مقاومة غير مباشرة.
• انخفاض دخول الدواء للخلية / زيادة خروجه: قد تُفرط الخلايا السرطانية في تعبير مضخات تقلل دخوله أو تطرحه فعالًا (مثل البروتين السكري P). فلا يُبلغ التركيز العلاجي داخل الخلية ويظهر انعدام الفاعلية.
• اختلال مسارات الاستماتة (الموت الخلوي المبرمج): يحفز داكاربازين الاستماتة بتلف DNA. لكن قد تطور الخلايا طفرات في مثبطات الورم مثل p53 وتمنع الإشارة. كما أن زيادة بروتينات مضادة للاستموات (مثل Bcl-2) تثبط موت الخلايا وتسبب مقاومة.
• تغيرات فوق جينية: عدم مثيلة محفز جين MGMT يبقيه نشطًا ويزيد مقاومة داكاربازين. وبالعكس، مثيلة المحفز تثبط التعبير وتزيد حساسية الخلية للدواء.

الامتصاص

• يُعطى داكاربازين داخل الوريد (IV) فقط.
• توافره الحيوي الفموي منخفض، ولا يُعطى فمويًا.
• وريديًا IV، يدخل الدوران الجهازي مباشرة ويبدأ تأثيره سريعًا.

التوزع

• حجم التوزع (Vd): نحو 0.5–0.8 L/kg، مما يدل على توزع متوسط في سوائل الجسم وأنسجته.
• الارتباط ببروتينات البلازما منخفض (~%5). أي إن الجزء الحر أكبر وقد يسهل دخوله الخلية.
• عبوره إلى الجهاز العصبي المركزي محدود، وقد تزداد النفاذية عند التهاب السحايا.

الاستقلاب

• داكاربازين طليعة دواء يتحول إلى مستقلبات فعالة في الكبد عبر CYP1A1 وCYP1A2 وCYP2E1.
• المركبات الفعالة الناتجة: MTIC (5-أمينو-إيميدازول-4-كربوكساميد)، العامل الفعال الرابط لمجموعة ألكيل بـ DNA؛ ومشتقات الهيدروكسي ألكيل ذات التأثير السام للخلايا.
• قد يختلف الاستقلاب بحسب النشاط الإنزيمي الفردي ووظائف الكبد.

الإطراح

• العمر النصفي للتخلص: نحو 20–50 دقيقة (للمركب الأصلي). لكن تأثير المستقلبات الفعالة أطول.
• يُطرح الدواء ومستقلباته أساسًا عبر الكلى.
• يُطرح نحو %40 دون تغير في البول.
• ويُزال الباقي على شكل مستقلبات.
• تعديل الجرعة: قد يلزم في القصور الكلوي لارتفاع خطر التراكم.

نطاق الجرعة

عاملًا وحيدًا: 150–250 mg/m²/يوم، بالتسريب الوريدي IV، عادة 4-5 أيام متتالية. وتُكرر الدورة كل 3 أسابيع.

في العلاج المركب: 100–250 mg/m²/يوم، بالتسريب الوريدي IV، عادة 4-5 أيام متتالية. وتُكرر الدورة كل 3 أسابيع.

التداخلات الدوائية

• بوصفه عاملًا كيميائيًا يخل بتخليق DNA خلويًا، قد يُظهر داكاربازين تداخلات ذات أهمية سريرية مع بعض الأدوية. وقد تنشأ عبر خصائص الحركية الدوائية (الامتصاص والاستقلاب والإطراح)، أو على المستوى الديناميكي الدوائي، أي بملامح السمية المشتركة.
• لأن تنشيطه الكبدي يتم عبر CYP1A2 وCYP1A1 وCYP2E1، قد يتغير تأثيره مع الأدوية المؤثرة فيها. مثلًا، قد تسرع محفزات السيتوكروم P450، كريفامبيسين وكاربامازيبين ودخان السجائر، استقلابه، مما قد يقلل الفاعلية. وبالمقابل، قد تبطئ مثبطات الإنزيمات، كفلوكونازول وكيتوكونازول وبعض المضادات الحيوية، تفككه وتزيد السمية.
• يلزم الحذر عند دمج داكاربازين مع أدوية سامة للخلايا أخرى، خصوصًا لكبت نخاع العظم. فمع فينكريستين أو بليوميسين أو إيفوسفاميد أو أدرياميسين، يرتفع خطر كبت النقي بوضوح. وتُراقب تعدادات الدم بانتظام وتُعدل الجرعات عند الضرورة.
• كذلك يمكن استخدام ألوبيورينول معه لحالات كفرط حمض البول الناجم عن الانحلال السريع للورم. لكن ينبغي مراعاة احتمال زيادة الآثار الدموية لهذه التوليفة أيضًا.
• بسبب تأثيره المثبط للمناعة، لا يُوصى باستعماله مع اللقاحات الحية، فقد تسبب عدوى خطيرة لدى مثبطي المناعة. وينبغي التخطيط لها بعد إكمال العلاج الكيميائي.
• أخيرًا، قد يسبب داكاربازين تفاعلات تحسس ضوئي لدى بعض المرضى. وقد تشتد مع أدوية مشابهة الخطورة (مثل التتراسيكلينات أو الريتينويدات). لذلك ينبغي الحد من التعرض للشمس واتخاذ احتياطات الحماية.

حالات تستلزم الانتباه

• خطر كبت نقي العظم: قد يثبط داكاربازين نخاع العظم ويسبب نقص الكريات البيضاء وفقر الدم ونقص الصفيحات. وهي آثار تعتمد على الجرعة وتبلغ ذروتها عادة بعد 1-2 أسبوع من العلاج. ويجب تعداد الدم الكامل بانتظام وخفض الجرعة أو إيقاف مؤقت إذا انخفضت القيم.
• وظائف الكبد: قد يُظهر سمية كبدية. وأُبلغ نادرًا عن مضاعفات خطيرة كمتلازمة انسداد الأوردة الكبدية (الانسداد الجيبي). وتُراقب AST وALT وALP والبيليروبين بانتظام خلال العلاج. وقد يلزم تعديل الجرعة في القصور الكبدي.
• وظائف الكلى: لأن معظم المستقلبات تُطرح كلويًا، يرتفع خطر التراكم والسمية عند اختلال اليوريا والكرياتينين. وتُعدل الجرعة عند الضرورة ويُراقب إدرار البول.
• الغثيان والقيء والتحمل المعدي المعوي: قدرته على إحداث الغثيان والقيء مرتفعة. ويُوصى بالوقاية بمضادات القيء قبل العلاج (مثل مضادات 5-HT3 و/أو ديكساميثازون). ويلزم الحذر لأن القيء المطول قد يخل بتوازن السوائل والشوارد.
• التحسس الضوئي والتفاعلات الجلدية: قد يحدث تحسس للضوء مرتبط بالدواء. ويُوصى المرضى بتجنب الشمس المباشرة وارتداء ملابس واقية واستعمال واقي الشمس أثناء العلاج وبعده.
• خطر العدوى: قد تتطور عدوى انتهازية بسبب تثبيط المناعة. يجب أخذ الحمى وألم الحلق والأعراض التنفسية بجدية وتقييمها. واللقاحات الحية مضاد استطباب، وتُؤجل إلى ما بعد العلاج.
• الحمل والرضاعة: فئة الحمل C؛ أي لوحظت سمية جنينية في الحيوان والبيانات البشرية غير كافية. ويُستخدم للحوامل فقط عند الأهمية الحيوية. وتُوقف الرضاعة أثناء العلاج.
• التفاعلات التأقية وتفاعلات التسريب: قد تحدث نادرًا أثناء الإعطاء الوريدي تفاعلات تحسسية مفاجئة واحمرار وانخفاض ضغط أو تشنج قصبي. وتلزم مراقبة وثيقة في الإعطاءات الأولى والاستعداد للتدخل العاجل.
• التداخلات الدوائية:  قد تتغير فاعلية داكاربازين وسميته عند استعماله مع أدوية تؤثر في CYP450. وينبغي التخطيط بعناية لاستعماله مع مثبطات نخاع عظم أخرى.

الآثار الجانبية

• الغثيان %90
• القيء %90
• فقدان الشهية (القهم) %90
• تثبيط نخاع العظم %25
• فقر الدم %1–10
• نقص الكريات البيضاء %1–10
• نقص الصفيحات %1–10
• تشوش الرؤية %1–10
• تساقط الشعر (الثعلبة) %0.1–1
• فرط التصبغ %0.1–1
• التحسس الضوئي %0.1–1
• العدوى %0.1–1
• أعراض شبيهة بالإنفلونزا –%0.1–1
• تفاعلات تحسسية (بما فيها التأق) %0.01–0.1
• نخر الكبد %0.01–0.1
• اضطراب وظائف الكلى %0.01–0.1
• احمرار الوجه %0.01–0.1
• الصداع %0.01–0.1
• الخمول %0.01–0.1
• التخليط %0.01–0.1
• الاختلاجات %0.01–0.1
• مذل الوجه %0.01–0.1