Dakarbazin (Dakarbaz) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və xərcinin ödənilməsi

• FDA təsdiqi: Bəli, ilk təsdiq tarixi: 27 may 1975
• Ticarət adı: Dakarbaz
• Təsiredici maddə: Dakarbazin
• Tətbiq üsulu: Venadaxili (IV) infuziya
• Sinfi: Alkilləşdirici vasitə (triazen birləşməsi)
• Kateqoriya: Kimyaterapevtik antineoplastik dərman
• İstehsalçı: Bayer Healthcare (DTIC-Dome). Həmçinin bir çox generik istehsalçı şirkət tərəfindən istehsal olunur.
• Türkiyədə təchizatçılar: Koçak Farma, Sanofi
• Təsdiqləndiyi xərçənglər: Bədxassəli melanoma (irəliləmiş mərhələ), Hodgkin limfoması, yumşaq toxuma sarkomları, medulyar qalxanabənzər vəzi karsinoması; nadir şişlərdə palliativ müalicə seçimləri arasında yer ala bilər.

Dakarbazin (Dakarbaz) nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Dakarbazin (Dacarbazine) müxtəlif xərçəng növlərinin müalicəsində istifadə olunan kimyaterapiya dərmanıdır. Triazen birləşmələri sinfinə aid olan bu dərman xüsusilə Hodgkin limfoması, bədxassəli melanoma və yumşaq toxuma sarkomları kimi xərçəng növlərində effektivdir.

Təsir mexanizmi necədir?

Dakarbazin orqanizmə daxil olduqdan sonra qaraciyərdə metabolizə edilərək aktivləşir. Bu prosesdə yaranan aktiv metabolitlər DNT-nin quanin əsaslarına metil qrupları əlavə edərək DNT quruluşunu pozur. Bu pozulma DNT-nin düzgün surətlənməsinə mane olur və hüceyrə bölünməsini dayandıraraq xərçəng hüceyrələrinin ölümünə səbəb olur.

Bu DNT zədəsi hüceyrə dövrünün dayanmasına və proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü olan apoptoza səbəb olur. Lakin bəzi xərçəng hüceyrələri DNT təmir mexanizmləri sayəsində bu zədəni bərpa edə bilər. Xüsusilə O6-metilquanin-DNT metiltransferaza (MGMT) fermenti DNT-dəki metil qruplarını təmizləyərək dərmanın təsirini azalda bilər. Buna görə MGMT fermentinin səviyyəsi aşağı olan şişlər dakarbazinə daha həssasdır.

FDA-nın (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiq tarixçəsi

Dakarbazin (Dacarbazine) ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən ilk dəfə 27 may 1975-ci ildə təsdiqlənmişdir.

Türkiyədə qeydiyyatı

Türkiyədə 29.07.2013 tarixində Koçak Farma İlaç tərəfindən qeydiyyata alınmışdır.

Terapevtik göstərişləri

• Bədxassəli melanomanın müalicəsində monoterapiya kimi istifadə olunur.
• Hodgkin, qeyri-Hodgkin limfoması və Kaposi sarkoması xaricindəki yumşaq toxuma sarkomlarının müalicəsində kombinə şəkildə istifadə olunur.

Türkiyədə SGK tərəfindən xərcin ödənilməsi

Xərçəng diaqnozunda göstəriş şərti yoxdur. Müalicə protokolunu göstərən mütəxəssis həkim rəyinə əsasən göstəriş uyğunluğu tələb olunmadan istifadə oluna bilən dərmanlar arasındadır. Yəni Türkiyədə SGK tərəfindən xərci ödənilir.

Qiymət: Dakarbaz 100 mg flakon 1000, 23 Türkiyə lirəsi, Dakarbaz 200 mg flakon 1.672,68 Türkiyə lirəsidir.

Davamlılıq mexanizmi

• DNT təmir mexanizmlərinin aktivləşməsi: O6-metilquanin-DNT metiltransferaza (MGMT) fermenti dakarbazinin yaratdığı DNT zədəsini bərpa edərək dərmanın təsirini aradan qaldıra bilər. Dakarbazin DNT-nin O6 mövqeyindəki quanin əsasına metil qrupu bağlayır. MGMT fermenti bu metil qrupunu təmizləyərək hüceyrənin apoptoza getməsinə mane olur. MGMT ekspressiyası yüksək olan şişlər dakarbazinə davamlıdır. Buna görə bəzi klinik tədqiqatlarda MGMT səviyyəsi aşağı olan pasiyentlərdə daha yaxşı cavablar bildirilmişdir.
• Dərman metabolizminin pozulması: Dakarbazin ön dərmandır (prodrug) və qaraciyərdə CYP450 ferment sistemi ilə aktiv formaya çevrilir. Bu metabolik aktivləşmə yetərsizdirsə (məsələn, qaraciyər çatışmazlığı, genetik polimorfizmlər), dərman kifayət qədər effektiv ola bilməz. Bu vəziyyət dolayı davamlılıq mexanizmi yaradır.
• Dərmanın hüceyrəyə daxil olmasının azalması / hüceyrədən çıxmasının artması: xərçəng hüceyrələri dərmanın hüceyrəyə daxil olmasını azaldan və ya aktiv dərmanı xaricə atan nasos sistemlərini (məsələn, P-qlikoprotein) həddindən artıq ekspressiya edə bilər. Bu mexanizm nəticəsində hüceyrə daxilində terapevtik konsentrasiya əldə olunmur və effektivlik müşahidə edilmir.
• Apoptoz (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü) yollarının pozulması: dakarbazin DNT zədəsi vasitəsilə apoptozu başladır. Lakin bəzi şiş hüceyrələri p53 kimi şiş supressor zülallarında mutasiya yaradaraq bu siqnala mane ola bilər. Həmçinin antiapoptotik zülalların (məsələn, Bcl-2) artması da hüceyrə ölümünü yatıraraq müalicəyə davamlılıq yaradır.
• Epigenetik dəyişikliklər: MGMT geninin promotor bölgəsinin metilləşməməsi bu genin aktiv qalmasına səbəb olur və dakarbazinə davamlılığı artırır. Əksinə, MGMT promotorunun metilləşməsi gen ekspressiyasını yatırır və hüceyrəni dərmana həssas edir.

Sorulma

• Dakarbazin yalnız venadaxili (IV) yolla tətbiq edilir.
• Ağızdan qəbulda biomənimsənilməsi aşağıdır və ağız yolu ilə verilmir.
• IV yolla tətbiq edildikdə birbaşa sistemli qan dövranına keçir və sürətlə təsir göstərməyə başlayır.

Paylanma

• Paylanma həcmi (Vd): təxminən 0,5–0,8 L/kg-dır; bu da dərmanın orqanizm mayelərinə və toxumalarına orta dərəcədə paylandığını göstərir.
• Plazma zülallarına bağlanma: aşağıdır (~5%). Bu, dərmanın sərbəst fraksiyasının daha çox olması və hüceyrəyə keçidinin daha asan ola bilməsi deməkdir.
• Mərkəzi sinir sisteminə keçidi məhduddur; lakin beyin qişaları iltihablıdırsa, keçiricilik arta bilər.

Metabolizm

• Dakarbazin ön dərmandır (prodrug) və qaraciyərdə CYP1A1, CYP1A2 və CYP2E1 fermentləri vasitəsilə aktiv metabolitlərə çevrilir.
• Metabolizm nəticəsində yaranan aktiv birləşmələr bunlardır: MTIC (5-amino-imidazol-4-karboksamid); DNT-yə alkil qrupu bağlayan aktiv vasitədir. Hidroksialkil törəmələri; sitotoksik təsir göstərir.
• Metabolizm prosesi fərdi ferment aktivliyindən və qaraciyər funksiyasından asılı olaraq dəyişə bilər.

Xaric olunma

• Eliminasiya yarımparçalanma müddəti: təxminən 20–50 dəqiqə (əsas birləşmə üçün). Lakin aktiv metabolitlərin təsiri daha uzunmüddətlidir.
• Dərman və metabolitləri əsasən böyrəklər vasitəsilə xaric olunur.
• Təxminən 40%-ı dəyişmədən sidiklə xaric olunur.
• Qalan hissəsi metabolitlər şəklində xaric olunur.
• Dozanın tənzimlənməsi: böyrək çatışmazlığı olan pasiyentlərdə lazım gələ bilər, çünki toplanma riski arta bilər.

Dozalararası interval

Tək vasitə kimi: 150–250 mg/m²/gün, IV infuziya şəklində, adətən ardıcıl 4-5 gün tətbiq edilir. Kurs hər 3 həftədən bir təkrarlanır.

Kombinə müalicədə: 100–250 mg/m²/gün, IV infuziya şəklində, adətən ardıcıl 4-5 gün tətbiq edilir. Kurs hər 3 həftədən bir təkrarlanır.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• Dakarbazin kimyaterapevtik vasitə kimi hüceyrə səviyyəsində DNT sintezini pozan təsiri ilə bəzi dərmanlarla klinik baxımdan əhəmiyyətli qarşılıqlı təsirlər göstərə bilər. Bu qarşılıqlı təsirlər dərmanın farmakokinetik xüsusiyyətləri (sorulma, metabolizm, xaric olunma) vasitəsilə yarana bildiyi kimi, farmakodinamik səviyyədə, yəni ortaq toksiklik profili üzərindən də baş verə bilər.
• Bu dərman qaraciyərdə CYP1A2, CYP1A1 və CYP2E1 fermentləri vasitəsilə aktiv formaya çevrildiyi üçün bu fermentlərə təsir edən dərmanlarla birlikdə istifadə edildikdə farmakoloji təsiri dəyişə bilər. Məsələn, rifampisin, karbamazepin və siqaret tüstüsü kimi sitoxrom P450 fermentlərini induksiya edən maddələr dakarbazinin daha sürətlə metabolizə olunmasına səbəb ola bilər; bu da dərmanın effektivliyini azalda bilər. Əksinə, flukonazol, ketokonazol və bəzi antibiotiklər kimi ferment inhibitorları dərmanın parçalanmasını ləngidə və toksik təsirlərini artıra bilər.
• Dakarbazinin digər sitotoksik dərmanlarla birlikdə istifadəsi xüsusilə sümük iliyinin supressiyası baxımından diqqət tələb edir. Məsələn, vinkristin, bleomisin, ifosfamid və ya adriamisin kimi vasitələrlə birləşdirildikdə mielosupressiya riski aydın şəkildə artır. Bu halda pasiyentlərin tam qan sayımları müntəzəm izlənməli və lazım gələrsə dozalar tənzimlənməlidir.
• Həmçinin şiş hüceyrələrinin sürətli parçalanması nəticəsində yaranan hiperurikemiya kimi hallarda dakarbazinlə birlikdə allopurinol istifadə oluna bilər. Lakin bu birləşmənin də hematoloji əlavə təsirləri artıra biləcəyi nəzərə alınmalıdır.
• İmmunosupressiv təsirinə görə canlı vaksinlərlə birlikdə istifadəsi tövsiyə olunmur. Çünki immun sistemi zəifləmiş pasiyentlərdə canlı vaksinlər ciddi infeksiyalara səbəb ola bilər. Bu cür peyvəndləmələr kimyaterapiya tamamlandıqdan sonra planlaşdırılmalıdır.
• Nəhayət, dakarbazin bəzi pasiyentlərdə işığa həssaslıq (fotosensitivlik) reaksiyalarına səbəb ola bilər. Bu təsir oxşar fotosensitivlik riski daşıyan dərmanlarla (məsələn, tetrasiklinlər və ya retinoidlər) birlikdə istifadə edildikdə daha aydın ola bilər. Buna görə günəş işığına məruzqalma məhdudlaşdırılmalı və qoruyucu tədbirlər görülməlidir.

Diqqət yetirilməli hallar

• Mielosupressiya (sümük iliyinin supressiyası) riski: Dakarbazin sümük iliyinin funksiyalarını yatıraraq leykopeniya, anemiya və trombositopeniya kimi hallara səbəb ola bilər. Bu təsirlər dozadan asılıdır və adətən müalicədən 1-2 həftə sonra ən yüksək səviyyəyə çatır. Tam qan sayımı mütləq müntəzəm izlənməli, göstəricilərdə azalma olarsa, doza azaldılmalı və ya müalicəyə fasilə verilməlidir.
• Qaraciyər funksiyaları: Dərman hepatotoksik təsirlər göstərə bilər. Qaraciyər venalarının okklüziya sindromu (sinusoidal obstruksiya) kimi ciddi ağırlaşmalar nadir də olsa bildirilmişdir. Müalicə müddətində qaraciyər funksiyası testləri (AST, ALT, ALP, bilirubin) müntəzəm izlənməlidir. Qaraciyər çatışmazlığı olan pasiyentlərdə dozanın tənzimlənməsi lazım gələ bilər.
• Böyrək funksiyaları: Metabolitlərin böyük hissəsi böyrəklərdən xaric olunduğu üçün böyrək funksiyaları (sidik cövhəri, kreatinin) pozulmuş pasiyentlərdə toplanma və toksiklik riski artır. Lazım gələrsə doza tənzimlənməli və sidik ifrazı izlənməlidir.
• Ürəkbulanma-qusma və mədə-bağırsaq dözümlülüyü: Yüksək dərəcədə emetogendir (ürəkbulanma-qusma yaradır). Müalicədən əvvəl antiemetik profilaktika (məsələn, 5-HT3 antaqonistləri və/və ya deksametazon) tövsiyə olunur. Uzun sürən qusma zamanı maye-elektrolit balansı pozula biləcəyi üçün diqqətli olmaq lazımdır.
• Fotosensitivlik və dəri reaksiyaları: Dərmana bağlı işığa həssaslıq (fotosensitivlik) yarana bilər. Müalicə müddətində və sonrasında pasiyentlərə birbaşa günəş işığına məruz qalmamaq, qoruyucu geyim və günəşdən qoruyucu krem istifadə etmək tövsiyə olunur.
• İnfeksiya riski: İmmun sistemi yatırıldığı üçün opportunistik infeksiyalar yarana bilər. Qızdırma, boğaz ağrısı, tənəffüs yolu simptomları kimi hallar ciddi qəbul edilməli və qiymətləndirilməlidir. Canlı vaksinlər əks-göstərişdir. Peyvəndləmə müalicədən sonrakı dövrə təxirə salınmalıdır.
• Hamiləlik və ana südü ilə qidalandırma: Hamiləlik kateqoriyası C-dir; yəni heyvan tədqiqatlarında dölə toksik təsir müşahidə olunmuşdur, lakin insan məlumatları yetərsizdir. Hamilə qadınlarda yalnız həyati əhəmiyyət daşıdıqda istifadə edilməlidir. Süd verən analarda isə müalicə müddətində ana südü ilə qidalandırma dayandırılmalıdır.
• Anafilaktik və infuziya reaksiyaları: Nadir də olsa, damar yolu ilə tətbiq zamanı qəfil allergik reaksiyalar, qızartı, qan təzyiqinin düşməsi və ya bronxospazm kimi hadisələr baş verə bilər. İlk tətbiqlərdə pasiyent yaxından izlənməli, təcili müdaxilə imkanları hazır saxlanılmalıdır.
• Dərman qarşılıqlı təsirləri:  CYP450 fermentlərinə təsir edən dərmanlarla birlikdə istifadə edildikdə dakarbazinin effektivliyi və toksikliyi dəyişə bilər. Eyni zamanda sümük iliyini yatıran digər dərmanlarla istifadəsi diqqətlə planlaşdırılmalıdır.

Əlavə təsirləri

• Ürəkbulanma 90%
• Qusma 90%
• İştahasızlıq (anoreksiya) 90%
• Sümük iliyinin supressiyası 25%
• Anemiya 1–10%
• Leykopeniya 1–10%
• Trombositopeniya 1–10%
• Bulanıq görmə 1–10%
• Saç tökülməsi (alopesiya) 0,1–1%
• Hiperpiqmentasiya 0,1–1%
• Fotosensitivlik 0,1–1%
• İnfeksiyalar 0,1–1%
• Qripəbənzər simptomlar –0,1–1%
• Allergik reaksiyalar (anafilaksiya daxil olmaqla) 0,01–0,1%
• Qaraciyər nekrozu 0,01–0,1%
• Böyrək funksiyasının pozulması 0,01–0,1%
• Üzdə qızarma 0,01–0,1%
• Baş ağrısı 0,01–0,1%
• Letargiya 0,01–0,1%
• Şüur qarışıqlığı 0,01–0,1%
• Qıcolmalar 0,01–0,1%
• Üzdə paresteziya 0,01–0,1%