Ce este dacarbazina (Dakarbaz)? Aprobarea FDA, autorizarea în Turcia și rambursarea

• Aprobarea FDA: Da, data primei aprobări: 27 mai 1975
• Denumire comercială: Dakarbaz
• Substanță activă: Dacarbazină
• Mod de administrare: Infuzie intravenoasă (IV)
• Clasă: Agent alchilant (compus triazenic)
• Categorie: Medicament chimioterapic antineoplazic
• Producător: Bayer Healthcare (DTIC-Dome). Este produs și de numeroși fabricanți de generice.
• Distribuție în Turcia: Koçak Farma, Sanofi
• Cancere pentru care este aprobat: Melanom malign avansat, limfom Hodgkin, sarcoame ale țesuturilor moi, carcinom medular tiroidian; poate face parte din opțiunile paliative în tumori rare.

Ce este dacarbazina (Dakarbaz)? Care este mecanismul de acțiune?

Dacarbazina (Dacarbazine) este un medicament chimioterapic utilizat pentru diferite cancere. Din clasa compușilor triazenici, este eficientă mai ales în limfomul Hodgkin, melanomul malign și sarcoamele țesuturilor moi.

Cum acționează?

După administrare, dacarbazina este metabolizată și activată în ficat. Metaboliții activi formați adaugă grupări metil la bazele guaninice ale DNA și îi perturbă structura. Aceasta împiedică replicarea corectă a DNA și, prin oprirea diviziunii, provoacă moartea celulelor canceroase.

Leziunea DNA oprește ciclul celular și declanșează apoptoza, moartea celulară programată. Unele celule canceroase pot însă repara leziunile prin mecanisme de reparare a DNA. Mai ales enzima O6-metilguanin-DNA metiltransferază (MGMT) poate elimina grupările metil și reduce efectul medicamentului. De aceea, tumorile cu nivel mic de MGMT sunt mai sensibile la dacarbazină.

Istoricul aprobării FDA (Agenția pentru Alimente și Medicamente din SUA)

Dacarbazina (Dacarbazine) a fost aprobată pentru prima dată de FDA la 27 mai 1975.

Autorizarea în Turcia

A fost autorizată în Turcia la 29.07.2013 de Koçak Farma İlaç.

Indicații terapeutice

• Este utilizată ca monoterapie pentru melanomul malign.
• Este utilizată în combinație pentru tratamentul sarcoamelor țesuturilor moi, cu excepția limfomului Hodgkin, non-Hodgkin și a sarcomului Kaposi.

Rambursarea prin SGK

În diagnosticul de cancer nu există o condiție de indicație. Se numără printre medicamentele care pot fi utilizate pe baza raportului medicului specialist ce descrie protocolul terapeutic, fără cerința concordanței cu indicația. Prin urmare, este rambursată de SGK în Turcia.

Preț: Dakarbaz 100 mg, flacon: 1000, 23 de lire; Dakarbaz 200 mg, flacon: 1.672,68 de lire.

Mecanisme de rezistență

• Activarea mecanismelor de reparare a DNA: Enzima O6-metilguanin-DNA metiltransferază (MGMT) poate repara leziunile DNA produse de dacarbazină, anulând efectul medicamentului. Dacarbazina atașează o grupare metil la guanina din poziția O6 a DNA. MGMT înlătură gruparea și împiedică intrarea celulei în apoptoză. Tumorile cu expresie MGMT mare sunt rezistente la dacarbazină. De aceea, unele studii au raportat răspunsuri mai bune la pacienții cu nivel mic de MGMT.
• Perturbarea metabolizării medicamentului: Dacarbazina este un promedicament, activat în ficat prin sistemul enzimatic CYP450. Dacă activarea metabolică este insuficientă, de exemplu în insuficiența hepatică sau în anumite polimorfisme genetice, medicamentul nu poate fi suficient de eficient. Aceasta constituie un mecanism indirect de rezistență.
• Reducerea pătrunderii în celulă / creșterea efluxului medicamentului: celulele canceroase pot supraexprima sisteme de pompe, precum glicoproteina P, care reduc intrarea sau elimină medicamentul activ din celulă. Astfel nu se atinge o concentrație terapeutică intracelulară, iar tratamentul devine ineficient.
• Perturbarea căilor apoptozei (morții celulare programate): dacarbazina declanșează apoptoza prin lezarea DNA. Unele celule tumorale pot însă bloca semnalul prin mutații în proteine supresoare tumorale precum p53. Creșterea proteinelor antiapoptotice, cum este Bcl-2, suprimă de asemenea moartea celulară și produce rezistență.
• Modificări epigenetice: absența metilării promotorului MGMT menține gena activă și crește rezistența la dacarbazină. Invers, metilarea promotorului MGMT suprimă expresia genei și sensibilizează celula la medicament.

Absorbție

• Dacarbazina se administrează exclusiv intravenos (IV).
• Biodisponibilitatea orală este mică și nu se administrează pe cale orală.
• Prin administrarea IV intră direct în circulația sistemică și începe să acționeze rapid.

Distribuție

• Volumul de distribuție (Vd) este de aproximativ 0,5–0,8 L/kg, indicând o distribuție moderată în lichidele și țesuturile organismului.
• Legarea de proteinele plasmatice este mică (~5%), ceea ce înseamnă o fracțiune liberă mai mare și o posibilă pătrundere mai ușoară în celule.
• Pătrunderea în sistemul nervos central este limitată; permeabilitatea poate însă crește dacă meningele sunt inflamate.

Metabolizare

• Dacarbazina este un promedicament, transformat în ficat în metaboliți activi prin enzimele CYP1A1, CYP1A2 și CYP2E1.
• Compușii activi rezultați sunt MTIC (5-amino-imidazol-4-carboxamidă), agentul activ care atașează grupări alchil la DNA, și derivații hidroxialchilici, cu efect citotoxic.
• Procesul metabolic poate varia după activitatea enzimatică individuală și funcția hepatică.

Eliminare

• Timpul de înjumătățire al eliminării este de aproximativ 20–50 de minute pentru compusul principal. Efectul metaboliților activi durează însă mai mult.
• Medicamentul și metaboliții sunt eliminați în principal prin rinichi.
• Aproximativ 40% se elimină nemodificat în urină.
• Restul este eliminat sub formă de metaboliți.
• Ajustarea dozei poate fi necesară în insuficiența renală, deoarece riscul de acumulare crește.

Schema de dozare

Ca agent unic: 150–250 mg/m²/zi, prin infuzie IV, de obicei în 4-5 zile consecutive. Ciclul se repetă la fiecare 3 săptămâni.

În tratament combinat: 100–250 mg/m²/zi, prin infuzie IV, de obicei în 4-5 zile consecutive. Ciclul se repetă la fiecare 3 săptămâni.

Interacțiuni medicamentoase

• Dacarbazina, ca agent chimioterapic ce perturbă sinteza DNA la nivel celular, poate avea interacțiuni clinic semnificative cu unele medicamente. Acestea pot apărea prin proprietățile farmacocinetice, precum absorbția, metabolizarea și eliminarea, sau la nivel farmacodinamic, prin toxicități comune.
• Deoarece este activată hepatic prin CYP1A2, CYP1A1 și CYP2E1, medicamentele care influențează aceste enzime îi pot modifica efectul farmacologic. De exemplu, substanțele inductoare ale citocromului P450, precum rifampicina, carbamazepina și fumul de țigară, pot accelera metabolizarea dacarbazinei, reducându-i eficacitatea. Invers, inhibitorii enzimatici, precum fluconazolul, ketoconazolul și unele antibiotice, pot încetini degradarea și crește toxicitatea.
• Utilizarea dacarbazinei împreună cu alte medicamente citotoxice necesită prudență, în special din cauza deprimării măduvei osoase. De exemplu, asocierea cu agenți precum vincristina, bleomicina, ifosfamida sau adriamicina crește semnificativ riscul de mielosupresie. În această situație, hemoleucograma pacienților trebuie monitorizată periodic, iar dozele trebuie ajustate dacă este necesar.
• De asemenea, în situații precum hiperuricemia determinată de distrugerea rapidă a celulelor tumorale, se poate utiliza alopurinol împreună cu dacarbazina. Totuși, trebuie avut în vedere că și această asociere poate crește reacțiile adverse hematologice.
• Din cauza efectului său imunosupresor, utilizarea împreună cu vaccinuri vii nu este recomandată. La pacienții imunodeprimați, vaccinurile vii pot provoca infecții grave. Aceste vaccinări trebuie planificate după încheierea chimioterapiei.
• În sfârșit, dacarbazina poate provoca la unii pacienți reacții de sensibilitate la lumină (fotosensibilitate). Acest efect poate fi și mai pronunțat în cazul asocierii cu medicamente care prezintă un risc similar de fotosensibilitate, de exemplu tetracicline sau retinoizi. De aceea, expunerea la soare trebuie limitată și trebuie luate măsuri de protecție.

Situații care necesită atenție

• Riscul de mielosupresie (deprimarea măduvei osoase): Dacarbazina poate deprima funcția măduvei osoase, provocând leucopenie, anemie și trombocitopenie. Aceste efecte sunt dependente de doză și ating de obicei intensitatea maximă la 1-2 săptămâni după tratament. Hemoleucograma trebuie obligatoriu monitorizată periodic, iar dacă valorile scad, doza trebuie redusă sau tratamentul întrerupt temporar.
• Funcția hepatică: Medicamentul poate avea efecte hepatotoxice. Deși rare, au fost raportate complicații grave, precum sindromul veno-ocluziv hepatic (obstrucție sinusoidală). În timpul tratamentului, testele funcției hepatice (AST, ALT, ALP, bilirubină) trebuie monitorizate periodic. La pacienții cu insuficiență hepatică poate fi necesară ajustarea dozei.
• Funcția renală: Deoarece o mare parte dintre metaboliți sunt eliminați prin rinichi, la pacienții cu afectarea funcției renale (uree, creatinină) crește riscul de acumulare și toxicitate. Dacă este necesar, doza trebuie ajustată, iar diureza trebuie urmărită.
• Greața, vărsăturile și toleranța gastrointestinală: Este puternic emetogenă (provoacă greață și vărsături). Înaintea tratamentului se recomandă profilaxie antiemetică, de exemplu cu antagoniști 5-HT3 și/sau dexametazonă. Este necesară prudență în cazul vărsăturilor prelungite, deoarece acestea pot afecta echilibrul hidroelectrolitic.
• Fotosensibilitatea și reacțiile cutanate: Poate apărea sensibilitate la lumină (fotosensibilitate) indusă de medicament. În timpul tratamentului și după acesta, pacienților li se recomandă să evite expunerea directă la soare și să utilizeze îmbrăcăminte de protecție și cremă cu protecție solară.
• Riscul de infecție: Din cauza deprimării sistemului imunitar, pot apărea infecții oportuniste. Febra, durerea în gât și simptomele respiratorii trebuie luate în serios și evaluate. Vaccinurile vii sunt contraindicate. Vaccinările trebuie amânate până după tratament.
• Sarcina și alăptarea: Face parte din categoria C în sarcină; aceasta înseamnă că studiile la animale au evidențiat toxicitate fetală, dar datele la om sunt insuficiente. La femeile gravide trebuie utilizată numai dacă este de importanță vitală. Mamele care alăptează trebuie să întrerupă alăptarea pe durata tratamentului.
• Reacțiile anafilactice și reacțiile la perfuzie: Deși rare, în timpul administrării intravenoase pot apărea reacții alergice bruște, înroșire, hipotensiune arterială sau bronhospasm. La primele administrări, pacientul trebuie monitorizat atent, iar mijloacele de intervenție de urgență trebuie să fie disponibile.
• Interacțiunile medicamentoase:  Eficacitatea și toxicitatea dacarbazinei se pot modifica atunci când este utilizată împreună cu medicamente care influențează enzimele CYP450. De asemenea, asocierea cu alte medicamente care deprimă măduva osoasă trebuie planificată cu atenție.

Reacții adverse

• Greață 90%
• Vărsături 90%
• Lipsa poftei de mâncare (anorexie) 90%
• Deprimarea măduvei osoase 25%
• Anemie 1–10%
• Leucopenie 1–10%
• Trombocitopenie 1–10%
• Vedere încețoșată 1–10%
• Căderea părului (alopecie) 0,1–1%
• Hiperpigmentare 0,1–1%
• Fotosensibilitate 0,1–1%
• Infecții 0,1–1%
• Simptome pseudogripale –0,1–1%
• Reacții alergice (inclusiv anafilaxie) 0,01–0,1%
• Necroză hepatică 0,01–0,1%
• Disfuncție renală 0,01–0,1%
• Înroșirea feței 0,01–0,1%
• Cefalee 0,01–0,1%
• Letargie 0,01–0,1%
• Confuzie 0,01–0,1%
• Convulsii 0,01–0,1%
• Parestezii faciale 0,01–0,1%