Dakarbazin (Dakarbaz) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet, İlk Onay Tarihi: 27 Mayıs 1975
- Ticari Adı: Dakarbaz
- Etken Madde: Dakarbazin
- Uygulama Şekli: İntravenöz (IV) infüzyon
- Sınıfı: Alkilleyici ajan (Triazen bileşiği)
- Kategori: Kemoterapötik antineoplastik ilaç
- Üretici: Bayer Healthcare (DTIC-Dome). Ayrıca birçok jenerik üretici firma tarafından üretilmektedir.
- Türkiye Dağılımı: Koçak Farma , Sanofi
- Onaylı Olduğu Kanserler: Malign melanom (ileri evre), Hodgkin lenfoma , Yumuşak doku sarkomları, Medüller tiroid karsinomu, Nadir tümörlerde palyatif tedavi seçenekleri içinde yer alabilir.
Dakarbazin (Dakarbaz) Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Dakarbazin (Dacarbazine), çeşitli kanser türlerinin tedavisinde kullanılan bir kemoterapi ilacıdır. Triazen bileşiği sınıfına ait olan bu ilaç, özellikle Hodgkin lenfoma, malign melanom ve yumuşak doku sarkomları gibi kanser türlerinde etkilidir.
Etki Mekanizması Nasıldır?
Dakarbazin, vücuda alındıktan sonra karaciğerde metabolize edilerek aktif hale gelir. Bu süreçte oluşan aktif metabolitler, DNA'nın guanin bazlarına metil grupları ekleyerek DNA yapısını bozar. Bu bozulma, DNA'nın düzgün kopyalanmasını engeller ve hücre bölünmesini durdurarak kanser hücrelerinin ölmesine yol açar.
Bu DNA hasarı, hücre döngüsünün durmasına ve programlanmış hücre ölümü olan apoptoza neden olur. Ancak, bazı kanser hücreleri, DNA onarım mekanizmaları sayesinde bu hasarı tamir edebilir. Özellikle O6-metilguanin-DNA metiltransferaz (MGMT) enzimi, DNA'daki metil gruplarını temizleyerek ilacın etkisini azaltabilir. Bu nedenle, MGMT enziminin düşük seviyede olduğu tümörler, dakarbazine karşı daha duyarlıdır.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
Dakarbazin (Dacarbazine), ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından ilk kez 27 Mayıs 1975 tarihinde onaylanmıştır.
Türkiye Ruhsatı
Türkiye’de 29.07.2013 tarihinde Koçak Farma İlaç tarafından ruhsatı alınmıştır.
Terapötik Endiksyonları
- Malign melanomun tedsavisinde monoterapi olarak kullanılır.
- Hodgkin , Non hodgking lenfoma ve kaposi sarkomu dışındaki yumuşak doku sarkomlarınının tedavisinde kombinasyon olarak kullanılır.
SGK Geri Ödemesi
Kanser tanısında endikasyon şartı yoktur. Tedavi protokolünü gösteren uzman hekim raporuna dayanılarak endikasyon uyumu aranmaksızın kullanılabilecek ilaçlar arasındadır. Yani SGK geri ödemesi vardır.
Fiyat: Dakarbaz 100 mg flk 1000, 23 Lira , Dakarbaz 200 mg flk1.672,68 Liradır.
Direnç Mekanizması
- DNA Onarım Mekanizmalarının Aktivasyonu: O6-metilguanin-DNA metiltransferaz (MGMT) enzimi, dakarbazin’in neden olduğu DNA hasarını onararak ilacın etkisini ortadan kaldırabilir.Dakarbazin, DNA’nın O6 pozisyonundaki guanin bazına metil grubu bağlar.MGMT enzimi, bu metil grubunu temizleyerek hücrenin apoptoza gitmesini engeller.MGMT ekspresyonu yüksek olan tümörler, dakarbazine karşı dirençlidir.Bu nedenle bazı klinik çalışmalarda MGMT düzeyi düşük olan hastalarda daha iyi yanıtlar bildirilmiştir.
- İlaç Metabolizmasında Bozulma : Dakarbazin bir prodrug (ön ilaç) olup, karaciğerde CYP450 enzim sistemiyle aktif hale dönüşür. Eğer bu metabolik aktivasyon yetersizse (örneğin karaciğer yetmezliği, genetik polimorfizmler), ilaç yeterince etkili olamaz. Bu durum, dolaylı bir direnç mekanizması oluşturur.
- İlacın Hücreye Alımında Azalma / İlaç Çıkışının Artması:Kanser hücreleri, ilacın hücre içine girişini azaltan veya aktif ilaç dışarı atan pompa sistemlerini (örneğin P-glikoprotein) aşırı eksprese edebilir. Bu mekanizma ile hücre içinde terapötik konsantrasyona ulaşılamaz ve etkisizlik gözlenir.
- Apoptoz (Programlı Hücre Ölümü) Yolaklarının Bozulması: Dakarbazin, DNA hasarı yoluyla apoptozu tetikler. Ancak bazı tümör hücreleri p53 gibi tümör baskılayıcı proteinlerde mutasyon geliştirerek bu sinyali engelleyebilir. Ayrıca anti-apoptotik proteinlerin (örneğin Bcl-2) artışı da hücre ölümünü baskılayarak tedaviye direnç oluşturur.
- Epigenetik Değişiklikler: MGMT geninin promoter bölgesinin metillenmemesi, bu genin aktif kalmasına neden olur ve dakarbazin direncini arttırır. Tersine, MGMT promoter metilasyonu, gen ekspresyonunu baskılar ve hücreyi ilaca duyarlı hale getirir.
Emilim
- Dakarbazin yalnızca intravenöz (IV) yolla uygulanır.
- Oral biyoyararlanımı düşüktür ve ağız yoluyla verilmez.
- IV yolla uygulandığında sistemik dolaşıma doğrudan geçer ve hızlı şekilde etki göstermeye başlar.
Dağılım
- Dağılım hacmi (Vd): Yaklaşık 0.5–0.8 L/kg’dır, bu da ilacın vücut sıvılarına ve dokulara orta düzeyde dağıldığını gösterir.
- Plazma proteinlerine bağlanma oranı: Düşüktür (~%5). Bu da ilacın serbest fraksiyonunun daha fazla olması ve hücre içine geçişinin kolay olabileceği anlamına gelir.
- Santral sinir sistemine geçişi sınırlıdır; ancak meninksler iltihaplıysa geçirgenlik artabilir.
Metabolizma
- Dakarbazin bir ön ilaçtır (prodrug) ve karaciğerde CYP1A1, CYP1A2 ve CYP2E1 enzimleri aracılığıyla aktif metabolitlere dönüştürülür.
- Metabolizma sonucu oluşan aktif bileşikler şunlardır: MTIC (5-amino-imidazol-4-karboksamid); DNA’ya alkil grubu bağlayan aktif ajandır. Hidroksialkil türevleri; Sitotoksik etki gösterir.
- Metabolizma süreci, bireysel enzim aktivitesine ve karaciğer fonksiyonuna bağlı olarak değişebilir.
Atılım
- Eliminasyon yarı ömrü: Yaklaşık 20–50 dakika (ana bileşik için). Ancak aktif metabolitlerin etkisi daha uzun sürelidir.
- İlaç ve metabolitleri öncelikle böbrekler yoluyla atılır.
- Yaklaşık %40’ı değişmeden idrarla atılır.
- Kalan kısmı metabolitler halinde elimine edilir.
- Doz ayarlaması: Böbrek yetmezliği olan hastalarda gerekebilir, çünkü birikim riski artabilir.
Doz Aralığı
Tek ajan olarak: 150–250 mg/m²/gün , IV infüzyon şeklinde, genellikle 4-5 gün süreyle ardışık olarak uygulanır. 3 haftada bir kür tekrarlanır.
Kombine tedavide: 100–250 mg/m²/gün , IV infüzyon şeklinde, genellikle 4-5 gün süreyle ardışık olarak uygulanır. 3 haftada bir kür tekrarlanır.
İlaç Etkileşimleri
- Dakarbazin, kemoterapötik bir ajan olarak, hücresel düzeyde DNA sentezini bozan etkisiyle bazı ilaçlarla klinik açıdan anlamlı etkileşimler gösterebilir. Bu etkileşimler genellikle, ilacın farmakokinetik özellikleri (emilim, metabolizma, atılım) üzerinden gelişebileceği gibi, farmakodinamik düzeyde yani ortak toksisite profili üzerinden de gerçekleşebilir.
- Bu ilaç, karaciğerde CYP1A2, CYP1A1 ve CYP2E1 enzimleri aracılığıyla aktif hale dönüştürüldüğü için, bu enzimleri etkileyen ilaçlarla birlikte kullanıldığında farmakolojik etkisinde değişiklikler meydana gelebilir. Örneğin, rifampisin, karbamazepin ve sigara dumanı gibi sitokrom P450 enzimlerini indükleyen maddeler, dakarbazin’in daha hızlı metabolize edilmesine neden olabilir; bu da ilacın etkinliğini azaltabilir. Buna karşılık, flukonazol, ketokonazol ve bazı antibiyotikler gibi enzim inhibitörleri, ilacın yıkımını yavaşlatabilir ve toksik etkilerini artırabilir.
- Dakarbazin’in diğer sitotoksik ilaçlarla birlikte kullanılması, özellikle kemik iliği baskılanması açısından dikkat gerektirir. Örneğin, vinkristin, bleomisin, ifosfamid veya adriamisin gibi ajanlarla kombine edildiğinde, miyelosupresyon riski belirgin şekilde artar. Bu durumda hastaların tam kan sayımları düzenli olarak izlenmeli ve dozlar gerekirse ayarlanmalıdır.
- Ayrıca, tümör hücrelerinin hızlı yıkımı sonucu gelişen hiperürisemi gibi durumlarda dakarbazin ile birlikte allopurinol kullanılabilir. Ancak bu kombinasyonun da hematolojik yan etkileri artırabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.
- İmmünsüpresif etkisi nedeniyle, canlı aşılarla birlikte kullanımı önerilmez. Zira bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda canlı aşılar ciddi enfeksiyonlara yol açabilir. Bu tür aşılamalar, kemoterapi tamamlandıktan sonra planlanmalıdır.
- Son olarak, dakarbazin bazı hastalarda ışığa duyarlılık (fotosensitivite) reaksiyonlarına neden olabilir. Bu etki, benzer fotosensitivite riski taşıyan ilaçlarla birlikte (örneğin tetrasiklinler veya retinoidler) kullanıldığında daha da belirgin hale gelebilir. Bu nedenle güneş ışığına maruz kalma sınırlandırılmalı ve koruyucu önlemler alınmalıdır.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Miyelosupresyon (Kemik İliği Baskılanması) Riski: Dakarbazin, kemik iliği fonksiyonlarını baskılayarak lökopeni, anemi ve trombositopeni gibi durumlara yol açabilir. Bu etkiler doz bağımlı olup, genellikle tedaviden 1-2 hafta sonra en yüksek seviyeye ulaşır. Mutlaka düzenli olarak tam kan sayımı izlenmeli, değerlerde düşüş gözlenirse doz azaltımı ya da tedavi arası verilmelidir.
- Karaciğer Fonksiyonları: İlaç, hepatotoksik etkiler gösterebilir. Hepatik ven-oksüzyon sendromu (sinüzoidal obstrüksiyon) gibi ciddi komplikasyonlar nadir de olsa bildirilmiştir.Tedavi süresince karaciğer fonksiyon testleri (AST, ALT, ALP, bilirubin) düzenli olarak izlenmelidir.Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekebilir.
- Böbrek Fonksiyonları: Metabolitlerin büyük bir kısmı böbreklerden atıldığından, böbrek fonksiyonları (üre, kreatinin) bozulmuş hastalarda birikme ve toksisite riski artar.Gerekirse doz ayarlaması yapılmalı ve idrar çıkışı takip edilmelidir.
- Bulantı-Kusma ve Gastrointestinal Tolerans: Yüksek derecede emetojeniktir (bulantı-kusma yapıcı).Tedavi öncesi antiemetik profilaksi (örneğin 5-HT3 antagonistleri ve/veya deksametazon) verilmesi önerilir.Uzun süren kusma durumlarında sıvı-elektrolit dengesi bozulabileceğinden dikkatli olunmalıdır.
- Fotosensitivite ve Deri Reaksiyonları: İlaca bağlı ışığa hassasiyet (fotosensitivite) görülebilir.Tedavi süresince ve sonrasında hastalara güneş ışığına direkt maruziyetten kaçınmaları, koruyucu giysi ve güneş kremi kullanmaları önerilir.
- Enfeksiyon Riski: Bağışıklık sistemi baskılandığı için oportunistik enfeksiyonlar gelişebilir. Ateş, boğaz ağrısı, solunum yolu semptomları gibi durumlar ciddiye alınmalı ve değerlendirme yapılmalıdır. Canlı aşılar kontrendikedir. Aşılamalar tedavi sonrası döneme ertelenmelidir.
- Gebelik ve Emzirme: Gebelik kategorisi C’dir; yani hayvan çalışmalarında fetal toksisite görülmüştür, ancak insan verileri yetersizdir.Gebe kadınlarda yalnızca hayati önemdeyse kullanılmalıdır. Emziren annelerde ise tedavi süresince emzirme bırakılmalıdır.
- Anafilaktik ve İnfizyon Reaksiyonları: Nadir de olsa damar yolu ile uygulama sırasında ani alerjik reaksiyonlar, kızarıklık, tansiyon düşüklüğü veya bronkospazm gibi olaylar gelişebilir.İlk uygulamalarda hasta yakın izlenmeli, acil müdahale olanakları hazır bulundurulmalıdır.
- İlaç Etkileşimleri: CYP450 enzimlerini etkileyen ilaçlarla birlikte kullanıldığında dakarbazin’in etkinliği ve toksisitesi değişebilir. Aynı zamanda kemik iliği baskılayıcı başka ilaçlarla kullanımı dikkatle planlanmalıdır.
Yan Etkileri
- Mide bulantısı %90
- Kusma %90
- İştahsızlık (anoreksi) %90
- Kemik iliği baskılanması %25
- Anemi %1–10
- Lökopeni %1–10
- Trombositopeni %1–10
- Bulanık görme %1–10
- Saç dökülmesi (alopecia) %0.1–1
- Hiperpigmentasyon %0.1–1
- Fotosensitivite %0.1–1
- Enfeksiyonlar %0.1–1
- Grip benzeri semptomlar –%0.1–1
- Alerjik reaksiyonlar (anafilaksi dahil) %0.01–0.1
- Karaciğer nekrozu%0.01–0.1
- Böbrek fonksiyon bozukluğu %0.01–0.1
- Yüzde kızarma%0.01–0.1
- Baş ağrısı%0.01–0.1
- Letarji %0.01–0.1
- Konfüzyon %0.01–0.1
- Konvülsiyonlar %0.01–0.1
- Yüzde parestezi %0.01–0.1
