Was ist Dacarbazin (Dakarbaz)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Kostenerstattung

• FDA-Zulassung: Ja, Datum der Erstzulassung: 27. Mai 1975
• Handelsname: Dakarbaz
• Wirkstoff: Dacarbazin
• Art der Anwendung: Intravenöse (IV) Infusion
• Wirkstoffklasse: Alkylierender Wirkstoff (Triazenverbindung)
• Kategorie: Chemotherapeutisches Antineoplastikum
• Hersteller: Bayer Healthcare (DTIC-Dome). Außerdem wird es von zahlreichen Generikaherstellern produziert.
• Vertrieb in der Türkei: Koçak Farma, Sanofi
• Zugelassene Krebsarten: Malignes Melanom im fortgeschrittenen Stadium, Hodgkin-Lymphom, Weichteilsarkome, medulläres Schilddrüsenkarzinom. Bei seltenen Tumoren kann es zu den palliativen Behandlungsoptionen gehören.

Was ist Dacarbazin (Dakarbaz), und wie wirkt es?

Dacarbazin (Dacarbazine) ist ein Chemotherapeutikum zur Behandlung verschiedener Krebsarten. Der Wirkstoff gehört zu den Triazenverbindungen und ist insbesondere beim Hodgkin-Lymphom, beim malignen Melanom und bei Weichteilsarkomen wirksam.

Wie wirkt es?

Nach der Verabreichung wird Dacarbazin in der Leber verstoffwechselt und aktiviert. Die dabei entstehenden aktiven Metaboliten fügen den Guaninbasen der DNA Methylgruppen hinzu und schädigen dadurch die DNA-Struktur. Dies verhindert die korrekte Vervielfältigung der DNA, stoppt die Zellteilung und führt zum Tod von Krebszellen.

Diese DNA-Schädigung stoppt den Zellzyklus und löst Apoptose aus, den programmierten Zelltod. Manche Krebszellen können den Schaden jedoch mithilfe ihrer DNA-Reparaturmechanismen beheben. Insbesondere das Enzym O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT) entfernt Methylgruppen von der DNA und kann dadurch die Wirkung des Medikaments verringern. Tumoren mit niedrigen MGMT-Spiegeln sind daher empfindlicher gegenüber Dacarbazin.

Geschichte der Zulassung durch die FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde)

Dacarbazin (Dacarbazine) wurde am 27. Mai 1975 erstmals von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA) zugelassen.

Zulassung in der Türkei

In der Türkei erhielt Koçak Farma İlaç am 29.07.2013 die Zulassung.

Therapeutische Indikationen

• Es wird als Monotherapie zur Behandlung des malignen Melanoms eingesetzt.
• In Kombination wird es beim Hodgkin-Lymphom, beim Non-Hodgkin-Lymphom und bei Weichteilsarkomen mit Ausnahme des Kaposi-Sarkoms eingesetzt.

Kostenerstattung durch die SGK

Bei einer Krebsdiagnose besteht keine Indikationsvorgabe. Es gehört zu den Medikamenten, die auf Grundlage eines fachärztlichen Berichts mit dem Behandlungsprotokoll ohne Prüfung der Indikationsübereinstimmung angewendet werden können. Die Kosten werden somit von der SGK erstattet.

Preis: Dakarbaz 100 mg, Flakon: 1000, 23 Lira; Dakarbaz 200 mg, Flakon: 1.672,68 Lira.

Resistenzmechanismus

• Aktivierung der DNA-Reparaturmechanismen: Das Enzym O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT) kann die von Dacarbazin ausgelöste DNA-Schädigung reparieren und dadurch seine Wirkung aufheben. Dacarbazin bindet eine Methylgruppe an die Guaninbase in der O6-Position der DNA. MGMT entfernt diese Gruppe und verhindert damit die Apoptose der Zelle. Tumoren mit hoher MGMT-Expression sind gegenüber Dacarbazin resistent. Entsprechend wurden in einigen klinischen Studien bei Patienten mit niedrigen MGMT-Spiegeln bessere Ansprechraten berichtet.
• Gestörter Arzneimittelstoffwechsel: Dacarbazin ist ein Prodrug und wird durch das CYP450-Enzymsystem in der Leber aktiviert. Reicht diese metabolische Aktivierung nicht aus, beispielsweise bei Leberinsuffizienz oder genetischen Polymorphismen, kann das Medikament nicht ausreichend wirken. Dies stellt einen indirekten Resistenzmechanismus dar.
• Verminderte Aufnahme in die Zelle / verstärkter Wirkstoffexport: Krebszellen können Pumpsysteme wie P-Glykoprotein übermäßig exprimieren, die den Eintritt des Wirkstoffs verringern oder ihn aktiv aus der Zelle transportieren. Dadurch werden intrazellulär keine therapeutischen Konzentrationen erreicht, und die Behandlung bleibt unwirksam.
• Störungen der Signalwege der Apoptose, des programmierten Zelltods: Dacarbazin löst durch DNA-Schädigung Apoptose aus. Manche Tumorzellen können dieses Signal jedoch durch Mutationen in Tumorsuppressorproteinen wie p53 blockieren. Auch eine Zunahme antiapoptotischer Proteine wie Bcl-2 hemmt den Zelltod und führt zu Therapieresistenz.
• Epigenetische Veränderungen: Bleibt die Promotorregion des MGMT-Gens unmethyliert, bleibt das Gen aktiv, und die Dacarbazinresistenz nimmt zu. Umgekehrt unterdrückt eine Methylierung des MGMT-Promotors die Genexpression und macht die Zelle gegenüber dem Medikament empfindlich.

Resorption

• Dacarbazin wird ausschließlich intravenös (IV) verabreicht.
• Die orale Bioverfügbarkeit ist gering; es wird nicht zum Einnehmen verabreicht.
• Bei intravenöser Gabe gelangt es unmittelbar in den systemischen Kreislauf und beginnt rasch zu wirken.

Verteilung

• Das Verteilungsvolumen (Vd) beträgt etwa 0,5–0,8 L/kg. Dies weist auf eine mäßige Verteilung in Körperflüssigkeiten und Gewebe hin.
• Die Plasmaproteinbindung ist niedrig (~5%). Dadurch liegt ein größerer freier Wirkstoffanteil vor, was den Eintritt in die Zellen erleichtern kann.
• Der Übertritt in das zentrale Nervensystem ist begrenzt. Bei entzündeten Hirnhäuten kann die Durchlässigkeit jedoch zunehmen.

Metabolismus

• Dacarbazin ist ein Prodrug und wird in der Leber durch CYP1A1, CYP1A2 und CYP2E1 in aktive Metaboliten umgewandelt.
• Beim Stoffwechsel entstehen folgende aktive Verbindungen: MTIC (5-Aminoimidazol-4-carboxamid), der aktive Wirkstoff, der Alkylgruppen an DNA bindet, sowie Hydroxyalkylderivate mit zytotoxischer Wirkung.
• Der Stoffwechsel kann je nach individueller Enzymaktivität und Leberfunktion unterschiedlich verlaufen.

Ausscheidung

• Die Eliminationshalbwertszeit der Ausgangssubstanz beträgt etwa 20–50 Minuten. Die Wirkung der aktiven Metaboliten hält jedoch länger an.
• Das Medikament und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden.
• Etwa 40% werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.
• Der Rest wird in Form von Metaboliten eliminiert.
• Dosisanpassung: Bei Niereninsuffizienz kann sie erforderlich sein, da das Risiko einer Anreicherung steigen kann.

Dosierung und Intervalle

Als Monotherapie: 150–250 mg/m²/Tag als IV-Infusion, gewöhnlich an 4-5 aufeinanderfolgenden Tagen. Der Zyklus wird alle 3 Wochen wiederholt.

In Kombination: 100–250 mg/m²/Tag als IV-Infusion, gewöhnlich an 4-5 aufeinanderfolgenden Tagen. Der Zyklus wird alle 3 Wochen wiederholt.

Arzneimittelwechselwirkungen

• Dacarbazin kann als Chemotherapeutikum aufgrund seiner die DNA-Synthese auf Zellebene störenden Wirkung klinisch bedeutsame Wechselwirkungen mit bestimmten Arzneimitteln aufweisen. Diese können über pharmakokinetische Eigenschaften wie Resorption, Stoffwechsel und Ausscheidung entstehen, aber auch auf pharmakodynamischer Ebene durch gemeinsame Toxizitäten.
• Da das Medikament in der Leber durch CYP1A2, CYP1A1 und CYP2E1 aktiviert wird, können Arzneimittel, die diese Enzyme beeinflussen, seine pharmakologische Wirkung verändern. Beispielsweise können Induktoren von Cytochrom P450 wie Rifampicin, Carbamazepin und Zigarettenrauch zu einem schnelleren Stoffwechsel von Dacarbazin führen und dadurch seine Wirksamkeit verringern. Enzymhemmer wie Fluconazol, Ketoconazol und bestimmte Antibiotika können dagegen den Abbau verlangsamen und toxische Wirkungen verstärken.
• Die gleichzeitige Anwendung von Dacarbazin mit anderen zytotoxischen Medikamenten erfordert insbesondere hinsichtlich einer Knochenmarkunterdrückung Vorsicht. Bei Kombination mit Wirkstoffen wie Vincristin, Bleomycin, Ifosfamid oder Adriamycin steigt beispielsweise das Risiko einer Myelosuppression deutlich. Das vollständige Blutbild muss dann regelmäßig überwacht werden; bei Bedarf sind die Dosen anzupassen.
• Bei einer durch schnellen Tumorzellzerfall ausgelösten Hyperurikämie kann Allopurinol gemeinsam mit Dacarbazin eingesetzt werden. Dabei ist zu berücksichtigen, dass auch diese Kombination hämatologische Nebenwirkungen verstärken kann.
• Wegen der immunsuppressiven Wirkung wird die gleichzeitige Anwendung von Lebendimpfstoffen nicht empfohlen. Bei immungeschwächten Patienten können sie schwere Infektionen verursachen. Solche Impfungen sollten nach Abschluss der Chemotherapie geplant werden.
• Dacarbazin kann bei manchen Patienten außerdem Lichtempfindlichkeitsreaktionen verursachen. Zusammen mit anderen Arzneimitteln mit ähnlichem Risiko, beispielsweise Tetrazyklinen oder Retinoiden, kann diese Photosensibilität stärker ausgeprägt sein. Daher sollte die Sonnenexposition begrenzt und sollten Schutzmaßnahmen ergriffen werden.

Worauf geachtet werden muss

• Risiko einer Myelosuppression (Knochenmarkunterdrückung): Dacarbazin kann die Knochenmarkfunktion hemmen und Leukopenie, Anämie sowie Thrombozytopenie verursachen. Diese Wirkungen sind dosisabhängig und erreichen meist 1-2 Wochen nach der Behandlung ihren Höhepunkt. Das vollständige Blutbild muss regelmäßig kontrolliert werden. Bei sinkenden Werten sind eine Dosisreduktion oder eine Behandlungspause erforderlich.
• Leberfunktion: Das Medikament kann hepatotoxisch wirken. Selten wurden schwere Komplikationen wie eine hepatische venookklusive Erkrankung beziehungsweise ein sinusoidales Obstruktionssyndrom berichtet. Während der Behandlung müssen AST, ALT, ALP und Bilirubin regelmäßig überwacht werden. Bei Leberinsuffizienz kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.
• Nierenfunktion: Da ein großer Anteil der Metaboliten über die Nieren ausgeschieden wird, steigen bei eingeschränkter Nierenfunktion, erkennbar etwa an Harnstoff und Kreatinin, das Anreicherungs- und Toxizitätsrisiko. Bei Bedarf muss die Dosis angepasst und die Urinausscheidung überwacht werden.
• Übelkeit, Erbrechen und gastrointestinale Verträglichkeit: Dacarbazin ist stark emetogen, verursacht also häufig Übelkeit und Erbrechen. Vor der Behandlung wird eine antiemetische Prophylaxe empfohlen, beispielsweise mit 5-HT3-Antagonisten und/oder Dexamethason. Bei anhaltendem Erbrechen ist wegen möglicher Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts Vorsicht erforderlich.
• Photosensibilität und Hautreaktionen: Arzneimittelbedingte Lichtempfindlichkeit kann auftreten. Während und nach der Behandlung wird empfohlen, direkte Sonnenexposition zu vermeiden und schützende Kleidung sowie Sonnenschutzmittel zu verwenden.
• Infektionsrisiko: Durch die Unterdrückung des Immunsystems können opportunistische Infektionen entstehen. Fieber, Halsschmerzen und Atemwegssymptome müssen ernst genommen und abgeklärt werden. Lebendimpfstoffe sind kontraindiziert. Impfungen sollten auf die Zeit nach der Behandlung verschoben werden.
• Schwangerschaft und Stillzeit: Die Schwangerschaftskategorie ist C: In Tierstudien wurde fetale Toxizität beobachtet, die Daten beim Menschen sind jedoch unzureichend. Bei Schwangeren sollte der Wirkstoff nur bei lebenswichtiger Notwendigkeit angewendet werden. Stillende Mütter müssen während der Behandlung abstillen.
• Anaphylaktische und Infusionsreaktionen: Selten können während der intravenösen Gabe plötzlich allergische Reaktionen, Hautrötung, Blutdruckabfall oder Bronchospasmus auftreten. Bei den ersten Gaben muss der Patient engmaschig überwacht werden; Möglichkeiten zur sofortigen Behandlung müssen bereitstehen.
• Arzneimittelwechselwirkungen:  Bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die CYP450-Enzyme beeinflussen, können sich Wirksamkeit und Toxizität von Dacarbazin verändern. Auch die gleichzeitige Anwendung anderer knochenmarkhemmender Arzneimittel muss sorgfältig geplant werden.

Nebenwirkungen

• Übelkeit 90%
• Erbrechen 90%
• Appetitlosigkeit (Anorexie) 90%
• Knochenmarkunterdrückung 25%
• Anämie 1–10%
• Leukopenie 1–10%
• Thrombozytopenie 1–10%
• Verschwommenes Sehen 1–10%
• Haarausfall (Alopezie) 0,1–1%
• Hyperpigmentierung 0,1–1%
• Photosensibilität 0,1–1%
• Infektionen 0,1–1%
• Grippeähnliche Symptome –0,1–1%
• Allergische Reaktionen einschließlich Anaphylaxie 0,01–0,1%
• Lebernekrose 0,01–0,1%
• Nierenfunktionsstörung 0,01–0,1%
• Gesichtsrötung 0,01–0,1%
• Kopfschmerzen 0,01–0,1%
• Lethargie 0,01–0,1%
• Verwirrtheit 0,01–0,1%
• Krampfanfälle 0,01–0,1%
• Parästhesien im Gesicht 0,01–0,1%