Что такое дакарбазин (Dakarbaz)? Одобрение FDA, регистрация в Турции и возмещение расходов

• Одобрение FDA: Да. Дата первого одобрения: 27 мая 1975 года
• Торговое название: Dakarbaz
• Действующее вещество: Дакарбазин
• Способ введения: Внутривенная (IV) инфузия
• Класс: Алкилирующее средство (триазеновое соединение)
• Категория: Химиотерапевтический противоопухолевый препарат
• Производитель: Bayer Healthcare (DTIC-Dome). Также производится многими компаниями — изготовителями дженериков.
• Дистрибьюторы в Турции: Koçak Farma, Sanofi
• Виды рака, при которых одобрен: Злокачественная меланома (распространенная стадия), лимфома Ходжкина, саркомы мягких тканей, медуллярный рак щитовидной железы; может входить в варианты паллиативного лечения редких опухолей.

Что такое дакарбазин (Dakarbaz)? Каков механизм его действия?

Дакарбазин (Dacarbazine) — химиотерапевтический препарат для лечения различных видов рака. Он относится к триазеновым соединениям и эффективен прежде всего при лимфоме Ходжкина, злокачественной меланоме и саркомах мягких тканей.

Каков механизм действия?

После поступления в организм дакарбазин метаболизируется в печени и превращается в активную форму. Образующиеся активные метаболиты присоединяют метильные группы к гуаниновым основаниям ДНК, нарушая ее структуру. Это препятствует правильному копированию ДНК, останавливает деление и приводит к гибели раковых клеток.

Такое повреждение ДНК останавливает клеточный цикл и вызывает апоптоз — запрограммированную клеточную гибель. Однако некоторые раковые клетки могут устранять повреждения благодаря механизмам репарации ДНК. В частности, фермент O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза (MGMT) может удалять метильные группы из ДНК и уменьшать действие препарата. Поэтому опухоли с низким уровнем MGMT чувствительнее к дакарбазину.

История одобрения FDA (Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

Дакарбазин (Dacarbazine) впервые одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) 27 мая 1975 года.

Регистрация в Турции

В Турции компания Koçak Farma İlaç получила регистрационное разрешение 29.07.2013.

Терапевтические показания

• Применяется в монотерапии злокачественной меланомы.
• Применяется в составе комбинаций для лечения лимфомы Ходжкина, неходжкинских лимфом и сарком мягких тканей, кроме саркомы Капоши.

Возмещение расходов SGK

При онкологическом диагнозе соответствие показаниям не требуется. Препарат относится к средствам, которые можно применять без проверки соответствия показаниям на основании заключения врача-специалиста с указанием схемы лечения. То есть расходы возмещает SGK.

Цена: Dakarbaz 100 mg, флакон: 1000, 23 лиры; Dakarbaz 200 mg, флакон: 1672,68 лиры.

Механизмы устойчивости

• Активация механизмов репарации ДНК: Фермент O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза (MGMT) может устранять повреждения ДНК, вызванные дакарбазином, и тем самым отменять действие препарата. Дакарбазин присоединяет метильную группу к гуаниновому основанию ДНК в позиции O6. MGMT удаляет эту группу, препятствуя апоптозу клетки. Опухоли с высокой экспрессией MGMT устойчивы к дакарбазину. Поэтому в некоторых клинических исследованиях сообщалось о лучшем ответе у пациентов с низким уровнем MGMT.
• Нарушение метаболизма препарата: Дакарбазин — пролекарство (prodrug), активируемое в печени ферментной системой CYP450. Если метаболическая активация недостаточна, например при печеночной недостаточности или генетических полиморфизмах, препарат не может быть достаточно эффективным. Это служит косвенным механизмом устойчивости.
• Снижение поступления препарата в клетку / усиление его выведения из клетки: раковые клетки могут чрезмерно экспрессировать системы, уменьшающие поступление препарата или активно выводящие его наружу, например P-гликопротеин. В результате терапевтическая концентрация внутри клетки не достигается и возникает неэффективность.
• Нарушение путей апоптоза (запрограммированной клеточной гибели): дакарбазин запускает апоптоз путем повреждения ДНК. Однако некоторые опухолевые клетки могут блокировать этот сигнал, приобретая мутации белков — супрессоров опухолей, таких как p53. Повышение антиапоптотических белков, например Bcl-2, также подавляет клеточную гибель и создает устойчивость к лечению.
• Эпигенетические изменения: отсутствие метилирования промотора гена MGMT сохраняет его активность и повышает устойчивость к дакарбазину. Напротив, метилирование промотора MGMT подавляет экспрессию гена и делает клетку чувствительной к препарату.

Всасывание

• Дакарбазин вводят только внутривенно (IV).
• Пероральная биодоступность низкая; внутрь препарат не назначают.
• При IV-введении он непосредственно поступает в системный кровоток и быстро начинает действовать.

Распределение

• Объем распределения (Vd): около 0,5–0,8 L/kg, что указывает на умеренное распределение препарата в жидкостях и тканях организма.
• Связывание с белками плазмы низкое (~5%). Это означает большую свободную фракцию препарата и потенциально более легкое проникновение в клетку.
• Проникновение в центральную нервную систему ограничено, но при воспалении мозговых оболочек проницаемость может повышаться.

Метаболизм

• Дакарбазин — пролекарство (prodrug), превращающееся в печени в активные метаболиты с помощью ферментов CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1.
• В результате метаболизма образуются следующие активные соединения: MTIC (5-амино-имидазол-4-карбоксамид) — активное средство, присоединяющее алкильные группы к ДНК; гидроксиалкильные производные, обладающие цитотоксическим действием.
• Процесс метаболизма может различаться в зависимости от индивидуальной ферментной активности и функции печени.

Выведение

• Период полувыведения: около 20–50 минут для исходного соединения. Однако действие активных метаболитов продолжается дольше.
• Препарат и его метаболиты выводятся преимущественно почками.
• Около 40% выводится с мочой в неизмененном виде.
• Остальная часть выводится в виде метаболитов.
• Коррекция дозы может потребоваться при почечной недостаточности, поскольку риск накопления повышается.

Дозирование

В монотерапии: 150–250 mg/m²/сут внутривенной инфузией, обычно в течение 4-5 последовательных дней. Цикл повторяют каждые 3 недели.

В комбинированном лечении: 100–250 mg/m²/сут внутривенной инфузией, обычно в течение 4-5 последовательных дней. Цикл повторяют каждые 3 недели.

Лекарственные взаимодействия

• Дакарбазин как химиотерапевтическое средство, нарушающее синтез ДНК на клеточном уровне, может иметь клинически значимые взаимодействия с некоторыми препаратами. Они могут развиваться как через фармакокинетику — всасывание, метаболизм и выведение, — так и на фармакодинамическом уровне, то есть через общий профиль токсичности.
• Поскольку препарат активируется в печени ферментами CYP1A2, CYP1A1 и CYP2E1, при сочетании с влияющими на них средствами его фармакологическое действие может изменяться. Например, индукторы ферментов цитохрома P450, такие как рифампицин, карбамазепин и табачный дым, могут ускорять метаболизм дакарбазина, что может снижать эффективность. Напротив, ингибиторы ферментов, например флуконазол, кетоконазол и некоторые антибиотики, могут замедлять расщепление препарата и усиливать токсичность.
• Сочетание дакарбазина с другими цитотоксическими препаратами требует осторожности, прежде всего из-за подавления костного мозга. Например, при комбинации с винкристином, блеомицином, ифосфамидом или адриамицином риск миелосупрессии заметно возрастает. Необходимы регулярный общий анализ крови и при необходимости коррекция доз.
• При таких состояниях, как гиперурикемия вследствие быстрого разрушения опухолевых клеток, вместе с дакарбазином можно применять аллопуринол. Однако следует учитывать, что эта комбинация также может усиливать гематологические нежелательные явления.
• Из-за иммуносупрессивного действия сочетание с живыми вакцинами не рекомендуется: у пациентов с подавленным иммунитетом они могут вызывать серьезные инфекции. Такую вакцинацию следует планировать после завершения химиотерапии.
• Наконец, дакарбазин у некоторых пациентов вызывает фоточувствительность. Она может усиливаться при сочетании с другими препаратами с подобным риском, например тетрациклинами или ретиноидами. Поэтому необходимо ограничивать воздействие солнечного света и принимать защитные меры.

На что следует обратить внимание

• Риск миелосупрессии (подавления костного мозга): Дакарбазин может подавлять функцию костного мозга, вызывая лейкопению, анемию и тромбоцитопению. Эти эффекты зависят от дозы и обычно достигают максимума через 1-2 недели после лечения. Обязателен регулярный общий анализ крови; при снижении показателей следует уменьшить дозу или сделать перерыв.
• Функция печени: Возможна гепатотоксичность. Описаны редкие серьезные осложнения, например печеночный веноокклюзионный синдром (синусоидальная обструкция). Во время лечения необходимо регулярно контролировать печеночные показатели: AST, ALT, ALP и билирубин. При печеночной недостаточности может потребоваться коррекция дозы.
• Функция почек: Поскольку большая часть метаболитов выводится почками, при нарушении почечной функции, оцениваемой по мочевине и креатинину, возрастает риск накопления и токсичности. При необходимости корректируют дозу и контролируют диурез.
• Тошнота, рвота и желудочно-кишечная переносимость: Препарат высокоэметогенен, то есть вызывает тошноту и рвоту. До лечения рекомендуется противорвотная профилактика, например антагонисты 5-HT3 и/или дексаметазон. При длительной рвоте необходима осторожность из-за возможных нарушений водно-электролитного баланса.
• Фоточувствительность и кожные реакции: Возможна лекарственная фоточувствительность. Во время лечения и после него пациентам рекомендуется избегать прямого солнечного воздействия, носить защитную одежду и пользоваться солнцезащитным кремом.
• Риск инфекций: Из-за подавления иммунной системы могут развиваться оппортунистические инфекции. Повышение температуры, боль в горле и симптомы со стороны дыхательных путей следует воспринимать серьезно и обследовать. Живые вакцины противопоказаны. Вакцинацию необходимо отложить до периода после лечения.
• Беременность и грудное вскармливание: Категория при беременности — C: в исследованиях на животных наблюдалась фетальная токсичность, однако данных у людей недостаточно. При беременности применять только по жизненно важным показаниям. Во время лечения грудное вскармливание необходимо прекратить.
• Анафилактические и инфузионные реакции: Хотя это бывает редко, при внутривенном введении возможны внезапные аллергические реакции, покраснение, снижение давления или бронхоспазм. При первых введениях необходимо тщательно наблюдать за пациентом и обеспечить готовность экстренной помощи.
• Лекарственные взаимодействия:  При сочетании с препаратами, влияющими на ферменты CYP450, эффективность и токсичность дакарбазина могут изменяться. Также необходимо тщательно планировать сочетание с другими средствами, подавляющими костный мозг.

Нежелательные явления

• Тошнота 90%
• Рвота 90%
• Снижение аппетита (анорексия) 90%
• Подавление костного мозга 25%
• Анемия 1–10%
• Лейкопения 1–10%
• Тромбоцитопения 1–10%
• Нечеткость зрения 1–10%
• Выпадение волос (алопеция) 0,1–1%
• Гиперпигментация 0,1–1%
• Фоточувствительность 0,1–1%
• Инфекции 0,1–1%
• Гриппоподобные симптомы –0,1–1%
• Аллергические реакции (включая анафилаксию) 0,01–0,1%
• Некроз печени 0,01–0,1%
• Нарушение функции почек 0,01–0,1%
• Покраснение лица 0,01–0,1%
• Головная боль 0,01–0,1%
• Летаргия 0,01–0,1%
• Спутанность сознания 0,01–0,1%
• Судороги 0,01–0,1%
• Парестезии лица 0,01–0,1%