რა არის დაკარბაზინი (Dakarbaz)? FDA-ის დამტკიცება, თურქეთის რეგისტრაცია და ანაზღაურების სტატუსი

• FDA-ის დამტკიცება: დიახ, პირველი დამტკიცების თარიღი: 1975 წლის 27 მაისი
• სავაჭრო დასახელება: Dakarbaz
• მოქმედი ნივთიერება: დაკარბაზინი
• შეყვანის მეთოდი: ინტრავენური (IV) ინფუზია
• კლასი: მაალკილირებელი აგენტი (ტრიაზენის ნაერთი)
• კატეგორია: ქიმიოთერაპიული ანტინეოპლაზიური პრეპარატი
• მწარმოებელი: Bayer Healthcare (DTIC-Dome). ასევე იწარმოება მრავალი გენერიკული პრეპარატის მწარმოებელი კომპანიის მიერ.
• დისტრიბუცია თურქეთში: Koçak Farma, Sanofi
• კიბოები, რომელთა სამკურნალოდაც დამტკიცებულია: ავთვისებიანი მელანომა (შორსწასული სტადია), ჰოჯკინის ლიმფომა, რბილი ქსოვილების სარკომები, ფარისებრი ჯირკვლის მედულარული კარცინომა; იშვიათი სიმსივნეების დროს შეიძლება პალიატიური მკურნალობის ვარიანტებს შორის იყოს.

რა არის დაკარბაზინი (Dakarbaz)? როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

დაკარბაზინი (Dacarbazine) ქიმიოთერაპიული პრეპარატია, რომელიც სხვადასხვა ტიპის კიბოს სამკურნალოდ გამოიყენება. ტრიაზენის ნაერთების კლასის ეს პრეპარატი განსაკუთრებით ეფექტიანია ჰოჯკინის ლიმფომის, ავთვისებიანი მელანომისა და რბილი ქსოვილების სარკომების დროს.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

ორგანიზმში მოხვედრის შემდეგ დაკარბაზინი ღვიძლში მეტაბოლიზდება და აქტიურდება. ამ პროცესში წარმოქმნილი აქტიური მეტაბოლიტები დნმ-ის გუანინის ფუძეებს მეთილის ჯგუფებს უმატებს და დნმ-ის სტრუქტურას არღვევს. ეს დაზიანება დნმ-ის სწორ კოპირებას უშლის ხელს და უჯრედის გაყოფის შეჩერებით კიბოს უჯრედების სიკვდილს იწვევს.

დნმ-ის ეს დაზიანება უჯრედული ციკლის შეჩერებასა და დაპროგრამებულ უჯრედულ სიკვდილს, აპოპტოზს იწვევს. თუმცა ზოგიერთ კიბოს უჯრედს დნმ-ის აღდგენის მექანიზმებით ამ დაზიანების გამოსწორება შეუძლია. კერძოდ, ფერმენტ O6-მეთილგუანინ-დნმ-მეთილტრანსფერაზას (MGMT) დნმ-დან მეთილის ჯგუფების მოცილებით პრეპარატის ეფექტის შემცირება შეუძლია. ამიტომ MGMT ფერმენტის დაბალი დონის მქონე სიმსივნეები დაკარბაზინის მიმართ უფრო მგრძნობიარეა.

FDA-ის (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის) დამტკიცების ისტორია

დაკარბაზინი (Dacarbazine) აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციამ (FDA) პირველად 1975 წლის 27 მაისს დაამტკიცა.

რეგისტრაცია თურქეთში

თურქეთში პრეპარატი 29.07.2013-ს Koçak Farma İlaç-მა დაარეგისტრირა.

თერაპიული ჩვენებები

• გამოიყენება მონოთერაპიის სახით ავთვისებიანი მელანომის სამკურნალოდ.
• კომბინაციაში გამოიყენება ჰოჯკინისა და არაჰოჯკინური ლიმფომის, ასევე კაპოშის სარკომის გარდა სხვა რბილი ქსოვილების სარკომების სამკურნალოდ.

თურქეთის SGK-ის ანაზღაურება

კიბოს დიაგნოზის დროს ჩვენებასთან შესაბამისობის მოთხოვნა არ არის. პრეპარატი შედის იმ მედიკამენტებს შორის, რომელთა გამოყენებაც მკურნალობის პროტოკოლის ამსახველი სპეციალისტის დასკვნის საფუძველზე, ჩვენებასთან შესაბამისობის მოთხოვნის გარეშე შეიძლება. ანუ თურქეთის SGK-ის ანაზღაურება არსებობს.

ფასი: Dakarbaz 100 mg ფლაკონი 1000, 23 ლირა ღირს, ხოლო Dakarbaz 200 mg ფლაკონი — 1.672,68 ლირა.

რეზისტენტობის მექანიზმი

• დნმ-ის აღდგენის მექანიზმების გააქტიურება: O6-მეთილგუანინ-დნმ-მეთილტრანსფერაზას (MGMT) ფერმენტს დაკარბაზინით გამოწვეული დნმ-ის დაზიანების აღდგენით პრეპარატის მოქმედების გაუქმება შეუძლია. დაკარბაზინი დნმ-ის გუანინის ფუძეს O6 პოზიციაში მეთილის ჯგუფს უკავშირებს. MGMT ამ ჯგუფს აშორებს და უჯრედის აპოპტოზს უშლის ხელს. MGMT-ის მაღალი ექსპრესიის მქონე სიმსივნეები დაკარბაზინის მიმართ რეზისტენტულია. ამიტომ ზოგიერთ კლინიკურ კვლევაში MGMT-ის დაბალი დონის მქონე პაციენტებში უკეთესი პასუხი აღირიცხა.
• პრეპარატის მეტაბოლიზმის დარღვევა: დაკარბაზინი წინაპრეპარატია (prodrug), რომელიც ღვიძლში CYP450 ფერმენტული სისტემით აქტიურდება. თუ ეს მეტაბოლური აქტივაცია არასაკმარისია, მაგალითად ღვიძლის უკმარისობის ან გენეტიკური პოლიმორფიზმების გამო, პრეპარატი საკმარისად ეფექტიანი ვერ იქნება. ეს რეზისტენტობის არაპირდაპირ მექანიზმს ქმნის.
• უჯრედში პრეპარატის შეღწევის შემცირება / უჯრედიდან გამოდევნის ზრდა: კიბოს უჯრედებმა შეიძლება ჭარბად გამოხატონ ტუმბოს სისტემები, მაგალითად P-გლიკოპროტეინი, რომლებიც უჯრედში პრეპარატის შესვლას ამცირებს ან პრეპარატს აქტიურად გამოდევნის. ამ მექანიზმით უჯრედის შიგნით თერაპიული კონცენტრაცია ვერ მიიღწევა და მკურნალობა არაეფექტიანი ხდება.
• აპოპტოზის (დაპროგრამებული უჯრედული სიკვდილის) გზების დარღვევა: დაკარბაზინი დნმ-ის დაზიანებით აპოპტოზს იწვევს. თუმცა ზოგიერთ სიმსივნურ უჯრედს ამ სიგნალის დაბლოკვა შეუძლია სიმსივნის დამთრგუნველ ცილებში, მაგალითად p53-ში, მუტაციების განვითარებით. ამასთან, ანტიაპოპტოზური ცილების, მაგალითად Bcl-2-ის, მატებაც უჯრედულ სიკვდილს თრგუნავს და მკურნალობის მიმართ რეზისტენტობას ქმნის.
• ეპიგენეტიკური ცვლილებები: MGMT გენის პრომოტორული უბნის მეთილირების არარსებობა ამ გენს აქტიურს ტოვებს და დაკარბაზინის მიმართ რეზისტენტობას ზრდის. პირიქით, MGMT პრომოტორის მეთილირება გენის ექსპრესიას თრგუნავს და უჯრედს პრეპარატისადმი მგრძნობიარეს ხდის.

შეწოვა

• დაკარბაზინი მხოლოდ ინტრავენურად (IV) შეჰყავთ.
• მისი პერორალური ბიოშეღწევადობა დაბალია და პირით არ ინიშნება.
• IV შეყვანისას პირდაპირ სისტემურ სისხლის მიმოქცევაში ხვდება და მოქმედებას სწრაფად იწყებს.

განაწილება

• განაწილების მოცულობა (Vd): დაახლოებით 0.5–0.8 L/kg, რაც მიუთითებს პრეპარატის საშუალო ხარისხით განაწილებაზე ორგანიზმის სითხეებსა და ქსოვილებში.
• პლაზმის ცილებთან შეკავშირების მაჩვენებელი დაბალია (~5%). ეს ნიშნავს, რომ პრეპარატის თავისუფალი ფრაქცია მეტია და უჯრედში შეღწევა შეიძლება უფრო ადვილი იყოს.
• ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში შეღწევა შეზღუდულია; თუმცა ტვინის გარსების ანთებისას განვლადობა შეიძლება გაიზარდოს.

მეტაბოლიზმი

• დაკარბაზინი წინაპრეპარატია (prodrug) და ღვიძლში CYP1A1, CYP1A2 და CYP2E1 ფერმენტების მეშვეობით აქტიურ მეტაბოლიტებად გარდაიქმნება.
• მეტაბოლიზმით წარმოიქმნება შემდეგი აქტიური ნაერთები: MTIC (5-ამინო-იმიდაზოლ-4-კარბოქსამიდი) — აქტიური აგენტი, რომელიც დნმ-ს ალკილის ჯგუფს უკავშირებს; ჰიდროქსიალკილის წარმოებულები — ციტოტოქსიკური მოქმედების მქონე ნაერთები.
• მეტაბოლიზმის პროცესი ინდივიდუალური ფერმენტული აქტივობისა და ღვიძლის ფუნქციის მიხედვით შეიძლება განსხვავდებოდეს.

გამოყოფა

• ელიმინაციის ნახევარდაშლის პერიოდი: დაახლოებით 20–50 წუთი (საწყისი ნაერთისთვის). თუმცა აქტიური მეტაბოლიტების მოქმედება უფრო ხანგრძლივია.
• პრეპარატი და მისი მეტაბოლიტები უმთავრესად თირკმლებით გამოიყოფა.
• დაახლოებით 40% უცვლელი სახით გამოიყოფა შარდთან ერთად.
• დარჩენილი ნაწილი მეტაბოლიტების სახით გამოიყოფა.
• დოზის კორექცია: შეიძლება დასჭირდეთ თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებს, რადგან დაგროვების რისკი შეიძლება გაიზარდოს.

დოზირების დიაპაზონი

ერთადერთი აგენტის სახით: 150–250 mg/m²/დღე, IV ინფუზიის სახით, ჩვეულებრივ ზედიზედ 4-5 დღის განმავლობაში. კურსი მეორდება ყოველ 3 კვირაში.

კომბინირებულ მკურნალობაში: 100–250 mg/m²/დღე, IV ინფუზიის სახით, ჩვეულებრივ ზედიზედ 4-5 დღის განმავლობაში. კურსი მეორდება ყოველ 3 კვირაში.

წამლებთან ურთიერთქმედებები

• როგორც ქიმიოთერაპიულ აგენტს, დაკარბაზინს უჯრედულ დონეზე დნმ-ის სინთეზის დამრღვევი მოქმედების გამო ზოგიერთ პრეპარატთან კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება შეიძლება ჰქონდეს. ეს ურთიერთქმედებები შეიძლება განვითარდეს როგორც ფარმაკოკინეტიკური თვისებების — შეწოვის, მეტაბოლიზმისა და გამოყოფის — გზით, ისე ფარმაკოდინამიკურ დონეზე, საერთო ტოქსიკურობის პროფილის მეშვეობით.
• ვინაიდან ეს პრეპარატი ღვიძლში CYP1A2, CYP1A1 და CYP2E1 ფერმენტებით აქტიურდება, ამ ფერმენტებზე მოქმედ პრეპარატებთან ერთდროულად გამოყენებამ შეიძლება მისი ფარმაკოლოგიური ეფექტი შეცვალოს. მაგალითად, ციტოქრომ P450 ფერმენტების ინდუქტორებმა, როგორიცაა რიფამპიცინი, კარბამაზეპინი და თამბაქოს კვამლი, შეიძლება დაკარბაზინის მეტაბოლიზმი დააჩქაროს, რამაც მისი ეფექტიანობა შეიძლება შეამციროს. ამის საპირისპიროდ, ფერმენტების ინჰიბიტორებმა, მაგალითად ფლუკონაზოლმა, კეტოკონაზოლმა და ზოგიერთმა ანტიბიოტიკმა, შეიძლება პრეპარატის დაშლა შეანელოს და ტოქსიკური ეფექტები გაზარდოს.
• დაკარბაზინის სხვა ციტოტოქსიკურ პრეპარატებთან ერთად გამოყენება ყურადღებას მოითხოვს, განსაკუთრებით ძვლის ტვინის დათრგუნვის თვალსაზრისით. მაგალითად, ვინკრისტინთან, ბლეომიცინთან, იფოსფამიდთან ან ადრიამიცინთან კომბინაციისას მიელოსუპრესიის რისკი საგრძნობლად იზრდება. ამ დროს პაციენტებს სისხლის საერთო ანალიზი რეგულარულად უნდა შეუმოწმდეთ და საჭიროებისას დოზები დაკორექტირდეს.
• ასევე, სიმსივნური უჯრედების სწრაფი დაშლით განვითარებული ჰიპერურიკემიის დროს დაკარბაზინთან ერთად შეიძლება ალოპურინოლი გამოიყენონ. თუმცა გასათვალისწინებელია, რომ ამ კომბინაციამაც შეიძლება ჰემატოლოგიური გვერდითი ეფექტები გაზარდოს.
• იმუნოსუპრესიული მოქმედების გამო ცოცხალ ვაქცინებთან ერთდროული გამოყენება რეკომენდებული არ არის. იმუნოდათრგუნულ პაციენტებში ცოცხალმა ვაქცინებმა შეიძლება მძიმე ინფექციები გამოიწვიოს. ასეთი ვაქცინაცია ქიმიოთერაპიის დასრულების შემდეგ უნდა დაიგეგმოს.
• დაბოლოს, ზოგიერთ პაციენტში დაკარბაზინმა შეიძლება სინათლისადმი მგრძნობელობის, ანუ ფოტოსენსიტიურობის, რეაქციები გამოიწვიოს. ეს ეფექტი შეიძლება კიდევ უფრო გამოხატული იყოს ფოტოსენსიტიურობის მსგავსი რისკის მქონე წამლებთან, მაგალითად ტეტრაციკლინებთან ან რეტინოიდებთან, ერთად გამოყენებისას. ამიტომ მზის ზემოქმედება უნდა შეიზღუდოს და დამცავი ზომები იქნეს მიღებული.

საყურადღებო მდგომარეობები

• მიელოსუპრესიის (ძვლის ტვინის დათრგუნვის) რისკი: დაკარბაზინმა ძვლის ტვინის ფუნქციების დათრგუნვით შეიძლება ლეიკოპენია, ანემია და თრომბოციტოპენია გამოიწვიოს. ეს ეფექტები დოზაზეა დამოკიდებული და ჩვეულებრივ მკურნალობიდან 1-2 კვირაში აღწევს მაქსიმუმს. აუცილებელია სისხლის საერთო ანალიზის რეგულარული კონტროლი; მაჩვენებლების დაქვეითებისას დოზა უნდა შემცირდეს ან მკურნალობა დროებით შეწყდეს.
• ღვიძლის ფუნქცია: პრეპარატს შეიძლება ჰეპატოტოქსიკური მოქმედება ჰქონდეს. იშვიათად, მაგრამ აღწერილია მძიმე გართულებები, მაგალითად ღვიძლის ვენოოკლუზიური სინდრომი (სინუსოიდური ობსტრუქცია). მკურნალობისას ღვიძლის ფუნქციური ტესტები (AST, ALT, ALP, ბილირუბინი) რეგულარულად უნდა შემოწმდეს. ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში შეიძლება დოზის კორექცია გახდეს საჭირო.
• თირკმლის ფუნქცია: მეტაბოლიტების დიდი ნაწილი თირკმლებით გამოიყოფა, ამიტომ თირკმლის ფუნქციის (შარდოვანა, კრეატინინი) დარღვევის მქონე პაციენტებში დაგროვებისა და ტოქსიკურობის რისკი იზრდება. საჭიროებისას დოზა უნდა დაკორექტირდეს და შარდის გამოყოფა გაკონტროლდეს.
• გულისრევა-ღებინება და კუჭ-ნაწლავის ამტანობა: პრეპარატი ძლიერ ემეტოგენურია — იწვევს გულისრევასა და ღებინებას. მკურნალობამდე რეკომენდებულია ანტიემეტური პროფილაქტიკა, მაგალითად 5-HT3 ანტაგონისტებით და/ან დექსამეტაზონით. ხანგრძლივი ღებინებისას სითხისა და ელექტროლიტების ბალანსი შეიძლება დაირღვეს, ამიტომ სიფრთხილეა საჭირო.
• ფოტოსენსიტიურობა და კანის რეაქციები: შესაძლებელია პრეპარატით გამოწვეული სინათლისადმი მგრძნობელობა (ფოტოსენსიტიურობა). მკურნალობისას და შემდეგ პაციენტებს ურჩევენ მოერიდონ მზის პირდაპირ ზემოქმედებას, ატარონ დამცავი ტანსაცმელი და გამოიყენონ მზისგან დამცავი კრემი.
• ინფექციის რისკი: იმუნური სისტემის დათრგუნვის გამო შეიძლება ოპორტუნისტული ინფექციები განვითარდეს. სიცხე, ყელის ტკივილი და სასუნთქი გზების სიმპტომები სერიოზულად უნდა შეფასდეს. ცოცხალი ვაქცინები უკუნაჩვენებია. ვაქცინაცია მკურნალობის შემდგომ პერიოდამდე უნდა გადაიდოს.
• ორსულობა და ძუძუთი კვება: ორსულობის კატეგორიაა C: ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში ნაყოფისთვის ტოქსიკურობა გამოვლინდა, მაგრამ ადამიანების მონაცემები არასაკმარისია. ორსულებში მხოლოდ სასიცოცხლო აუცილებლობისას უნდა გამოიყენონ. მეძუძურმა დედებმა კი მკურნალობის განმავლობაში ძუძუთი კვება უნდა შეწყვიტონ.
• ანაფილაქსიური და საინფუზიო რეაქციები: იშვიათად, ინტრავენური შეყვანისას შეიძლება განვითარდეს უეცარი ალერგიული რეაქციები, გაწითლება, არტერიული წნევის დაქვეითება ან ბრონქოსპაზმი. პირველი შეყვანებისას პაციენტს ყურადღებით უნდა აკვირდებოდნენ და გადაუდებელი დახმარების საშუალებები მზად უნდა იყოს.
• წამლებთან ურთიერთქმედებები:  CYP450 ფერმენტებზე მოქმედ პრეპარატებთან ერთად გამოყენებისას დაკარბაზინის ეფექტიანობა და ტოქსიკურობა შეიძლება შეიცვალოს. ასევე ყურადღებით უნდა დაიგეგმოს ძვლის ტვინის დამთრგუნველ სხვა პრეპარატებთან ერთდროული გამოყენება.

გვერდითი ეფექტები

• გულისრევა 90%
• ღებინება 90%
• უმადობა (ანორექსია) 90%
• ძვლის ტვინის დათრგუნვა 25%
• ანემია 1–10%
• ლეიკოპენია 1–10%
• თრომბოციტოპენია 1–10%
• მხედველობის დაბინდვა 1–10%
• თმის ცვენა (ალოპეცია) 0.1–1%
• ჰიპერპიგმენტაცია 0.1–1%
• ფოტოსენსიტიურობა 0.1–1%
• ინფექციები 0.1–1%
• გრიპისმაგვარი სიმპტომები –0.1–1%
• ალერგიული რეაქციები (ანაფილაქსიის ჩათვლით) 0.01–0.1%
• ღვიძლის ნეკროზი 0.01–0.1%
• თირკმლის ფუნქციის დარღვევა 0.01–0.1%
• სახის გაწითლება 0.01–0.1%
• თავის ტკივილი 0.01–0.1%
• ლეთარგია 0.01–0.1%
• დაბნეულობა 0.01–0.1%
• კრუნჩხვები 0.01–0.1%
• სახის პარესთეზია 0.01–0.1%