داکاربازین (Dakarbaz) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت پوشش هزینه

• تأیید FDA: بله، تاریخ نخستین تأیید: 27 مه 1975
• نام تجاری: Dakarbaz
• ماده مؤثره: داکاربازین
• روش تجویز: انفوزیون وریدی (IV)
• رده: عامل آلکیله‌کننده (ترکیب تریازن)
• دسته: داروی شیمی‌درمانی ضدسرطان
• تولیدکننده: Bayer Healthcare (DTIC-Dome). همچنین شرکت‌های متعدد تولیدکننده داروهای ژنریک آن را تولید می‌کنند.
• عرضه در ترکیه: Koçak Farma، Sanofi
• سرطان‌های دارای تأیید برای درمان: ملانوم بدخیم (پیشرفته)، لنفوم هوچکین، سارکوم‌های بافت نرم، کارسینوم مدولاری تیروئید؛ ممکن است در گزینه‌های درمان تسکینی تومورهای نادر نیز قرار گیرد.

داکاربازین (Dakarbaz) چیست و سازوکار اثر آن چگونه است؟

داکاربازین (Dacarbazine) داروی شیمی‌درمانی برای درمان انواع مختلف سرطان است. این دارو از رده ترکیبات تریازن است و به‌ویژه در سرطان‌هایی مانند لنفوم هوچکین، ملانوم بدخیم و سارکوم‌های بافت نرم مؤثر است.

سازوکار اثر آن چگونه است؟

داکاربازین پس از ورود به بدن، با متابولیسم در کبد فعال می‌شود. متابولیت‌های فعال ایجادشده در این فرایند با افزودن گروه‌های متیل به بازهای گوانین DNA، ساختار DNA را مختل می‌کنند. این اختلال مانع همانندسازی درست DNA می‌شود و با متوقف کردن تقسیم سلولی، به مرگ سلول‌های سرطانی می‌انجامد.

این آسیب DNA باعث توقف چرخه سلولی و آپوپتوز، یعنی مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی، می‌شود. اما برخی سلول‌های سرطانی می‌توانند به کمک سازوکارهای ترمیم DNA این آسیب را ترمیم کنند. به‌ویژه آنزیم O6-متیل‌گوانین-DNA متیل‌ترانسفراز (MGMT) می‌تواند با برداشتن گروه‌های متیل از DNA، اثر دارو را کاهش دهد. بنابراین تومورهایی با سطح پایین آنزیم MGMT به داکاربازین حساس‌ترند.

تاریخچه تأیید FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا)

داکاربازین (Dacarbazine) برای نخستین بار در 27 مه 1975 توسط سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) تأیید شد.

مجوز در ترکیه

در ترکیه، Koçak Farma İlaç در تاریخ 29.07.2013 برای آن مجوز گرفت.

موارد مصرف درمانی

• برای درمان ملانوم بدخیم به‌صورت تک‌دارویی استفاده می‌شود.
• برای درمان لنفوم هوچکین، غیرهوچکین و سارکوم‌های بافت نرم به‌جز سارکوم کاپوزی، به‌صورت ترکیبی استفاده می‌شود.

پوشش هزینه توسط SGK ترکیه

در تشخیص سرطان، شرط اندیکاسیون وجود ندارد. این دارو در میان داروهایی است که می‌توان بر اساس گزارش پزشک متخصص نشان‌دهنده پروتکل درمان، بدون الزام به تطابق اندیکاسیون استفاده کرد. یعنی پوشش پرداخت SGK دارد.

قیمت: Dakarbaz 100 mg ویال، 1000, 23 لیر؛ Dakarbaz 200 mg ویال، 1672,68 لیر است.

سازوکار مقاومت

• فعال شدن سازوکارهای ترمیم DNA: آنزیم O6-متیل‌گوانین-DNA متیل‌ترانسفراز (MGMT) می‌تواند با ترمیم آسیب DNA ناشی از داکاربازین، اثر دارو را از بین ببرد. داکاربازین گروه متیل را به باز گوانین در موقعیت O6 در DNA متصل می‌کند. آنزیم MGMT با برداشتن این گروه متیل، مانع آپوپتوز سلول می‌شود. تومورهای دارای بیان بالای MGMT به داکاربازین مقاوم‌اند. بنابراین در برخی مطالعات بالینی، در بیماران با سطح پایین MGMT پاسخ‌های بهتری گزارش شده است.
• اختلال در متابولیسم دارو: داکاربازین پیش‌دارو (prodrug) است و در کبد با سامانه آنزیمی CYP450 به شکل فعال تبدیل می‌شود. اگر این فعال‌سازی متابولیک کافی نباشد (برای مثال در نارسایی کبد یا پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی)، دارو نمی‌تواند به‌اندازه کافی مؤثر باشد. این وضعیت یک سازوکار غیرمستقیم مقاومت ایجاد می‌کند.
• کاهش ورود دارو به سلول / افزایش خروج دارو: سلول‌های سرطانی ممکن است سامانه‌های پمپی را بیش‌ازحد بیان کنند که ورود دارو را کاهش می‌دهند یا داروی فعال را بیرون می‌رانند (مانند P-گلیکوپروتئین). در این سازوکار، غلظت درمانی داخل سلول حاصل نمی‌شود و بی‌اثری مشاهده می‌شود.
• اختلال مسیرهای آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی): داکاربازین با آسیب DNA آپوپتوز را تحریک می‌کند. اما برخی سلول‌های توموری می‌توانند با جهش در پروتئین‌های سرکوبگر تومور مانند p53، این پیام را مهار کنند. همچنین افزایش پروتئین‌های ضدآپوپتوز مانند Bcl-2، با سرکوب مرگ سلولی به مقاومت درمانی می‌انجامد.
• تغییرات اپی‌ژنتیک: متیله نشدن ناحیه پروموتر ژن MGMT باعث فعال ماندن این ژن و افزایش مقاومت به داکاربازین می‌شود. برعکس، متیلاسیون پروموتر MGMT بیان ژن را سرکوب و سلول را به دارو حساس می‌کند.

جذب

• داکاربازین فقط از راه وریدی (IV) تجویز می‌شود.
• فراهمی زیستی خوراکی آن پایین است و از راه دهان داده نمی‌شود.
• در تجویز وریدی، مستقیماً وارد گردش خون سیستمیک می‌شود و اثرش را سریع آغاز می‌کند.

توزیع

• حجم توزیع (Vd): حدود 0.5–0.8 L/kg است که نشان می‌دهد دارو به میزان متوسط در مایعات و بافت‌های بدن توزیع می‌شود.
• اتصال به پروتئین‌های پلاسما: پایین است (~5%). این یعنی سهم آزاد دارو بیشتر است و ممکن است ورود به سلول آسان‌تر باشد.
• ورود آن به دستگاه عصبی مرکزی محدود است؛ اما در صورت التهاب مننژها ممکن است نفوذپذیری افزایش یابد.

متابولیسم

• داکاربازین پیش‌دارو (prodrug) است و در کبد از طریق آنزیم‌های CYP1A1، CYP1A2 و CYP2E1 به متابولیت‌های فعال تبدیل می‌شود.
• ترکیبات فعال حاصل از متابولیسم عبارت‌اند از: MTIC (5-آمینو-ایمیدازول-4-کربوکسامید)، عامل فعالی که گروه آلکیل را به DNA متصل می‌کند؛ و مشتقات هیدروکسی‌آلکیل که اثر سیتوتوکسیک دارند.
• فرایند متابولیسم ممکن است بر اساس فعالیت آنزیمی فرد و عملکرد کبد تغییر کند.

دفع

• نیمه‌عمر حذف: حدود 20–50 دقیقه (برای ترکیب اصلی). اما اثر متابولیت‌های فعال طولانی‌تر است.
• دارو و متابولیت‌های آن عمدتاً از کلیه دفع می‌شوند.
• حدود 40% بدون تغییر از ادرار دفع می‌شود.
• باقی‌مانده به‌صورت متابولیت حذف می‌شود.
• تنظیم دوز: ممکن است در بیماران دارای نارسایی کلیه لازم باشد، زیرا خطر تجمع می‌تواند افزایش یابد.

فاصله دوزها

به‌صورت تک‌دارویی: 150–250 mg/m² در روز، به‌صورت انفوزیون وریدی، معمولاً برای 4-5 روز پیاپی تجویز می‌شود. دوره هر 3 هفته تکرار می‌شود.

در درمان ترکیبی: 100–250 mg/m² در روز، به‌صورت انفوزیون وریدی، معمولاً برای 4-5 روز پیاپی تجویز می‌شود. دوره هر 3 هفته تکرار می‌شود.

تداخلات دارویی

• داکاربازین به‌عنوان داروی شیمی‌درمانی با اثر مختل‌کننده سنتز DNA در سطح سلولی می‌تواند با برخی داروها تداخل‌های بالینی معنادار داشته باشد. این تداخل‌ها ممکن است از ویژگی‌های فارماکوکینتیک (جذب، متابولیسم و دفع) یا در سطح فارماکودینامیک، یعنی الگوی سمیت مشترک، ناشی شوند.
• از آنجا که این دارو در کبد با آنزیم‌های CYP1A2، CYP1A1 و CYP2E1 فعال می‌شود، مصرف هم‌زمان با داروهای مؤثر بر این آنزیم‌ها ممکن است اثر دارویی آن را تغییر دهد. برای مثال، موادی مانند ریفامپیسین، کاربامازپین و دود سیگار که آنزیم‌های سیتوکروم P450 را القا می‌کنند، می‌توانند متابولیسم داکاربازین را سریع‌تر کنند و اثربخشی آن را کاهش دهند. در مقابل، مهارکننده‌های آنزیمی مانند فلوکونازول، کتوکونازول و برخی آنتی‌بیوتیک‌ها می‌توانند تجزیه دارو را کند و اثرات سمی آن را بیشتر کنند.
• مصرف داکاربازین همراه سایر داروهای سیتوتوکسیک، به‌ویژه از نظر سرکوب مغز استخوان، نیازمند احتیاط است. برای مثال، در ترکیب با وین‌کریستین، بلئومایسین، ایفوسفامید یا آدریامایسین، خطر سرکوب مغز استخوان به‌طور آشکار افزایش می‌یابد. در این حالت شمارش کامل خون باید منظم پایش و در صورت نیاز دوزها تنظیم شوند.
• همچنین در شرایطی مانند هیپراوریسمی ناشی از تخریب سریع سلول‌های توموری، ممکن است آلوپورینول همراه داکاربازین استفاده شود. اما باید در نظر داشت این ترکیب نیز ممکن است عوارض خون‌شناختی را افزایش دهد.
• به دلیل اثر سرکوبگر ایمنی، مصرف آن همراه واکسن‌های زنده توصیه نمی‌شود؛ زیرا این واکسن‌ها در بیماران دارای سرکوب ایمنی می‌توانند عفونت جدی ایجاد کنند. چنین واکسیناسیون‌هایی باید پس از تکمیل شیمی‌درمانی برنامه‌ریزی شوند.
• در نهایت، داکاربازین ممکن است در برخی بیماران واکنش حساسیت به نور ایجاد کند. این اثر در مصرف هم‌زمان با داروهایی که خطر حساسیت به نور مشابه دارند (مانند تتراسیکلین‌ها یا رتینوئیدها) ممکن است آشکارتر شود. بنابراین باید مواجهه با نور خورشید محدود و اقدامات محافظتی انجام شوند.

موارد نیازمند توجه

• خطر سرکوب مغز استخوان: داکاربازین با سرکوب عملکرد مغز استخوان می‌تواند باعث لکوپنی، کم‌خونی و ترومبوسیتوپنی شود. این اثرات وابسته به دوزند و معمولاً 1-2 هفته پس از درمان به بیشترین سطح می‌رسند. شمارش کامل خون حتماً باید منظم پایش شود و در صورت افت مقادیر، دوز کاهش یابد یا وقفه درمان داده شود.
• عملکرد کبد: دارو ممکن است اثرات سمی بر کبد داشته باشد. عوارض جدی مانند سندرم انسداد وریدی کبد (انسداد سینوزوئیدی)، هرچند نادر، گزارش شده‌اند. آزمایش‌های عملکرد کبد (AST، ALT، ALP و بیلی‌روبین) باید در طول درمان منظم پایش شوند. در بیماران دارای نارسایی کبد ممکن است تنظیم دوز لازم باشد.
• عملکرد کلیه: چون بخش بزرگی از متابولیت‌ها از کلیه دفع می‌شوند، خطر تجمع و سمیت در بیماران با اختلال عملکرد کلیه (اوره و کراتینین) افزایش می‌یابد. در صورت نیاز باید دوز تنظیم و خروجی ادرار پایش شود.
• تهوع، استفراغ و تحمل گوارشی: دارو استفراغ‌زایی بالایی دارد. پیش از درمان، پیشگیری ضدتهوع (برای مثال با آنتاگونیست‌های 5-HT3 و/یا دگزامتازون) توصیه می‌شود. در استفراغ طولانی، به دلیل احتمال اختلال تعادل مایع و الکترولیت باید احتیاط کرد.
• حساسیت به نور و واکنش‌های پوستی: ممکن است حساسیت به نور ناشی از دارو ایجاد شود. به بیماران توصیه می‌شود طی درمان و پس از آن از نور مستقیم خورشید دوری کنند و لباس محافظ و ضدآفتاب به کار ببرند.
• خطر عفونت: به دلیل سرکوب دستگاه ایمنی، ممکن است عفونت‌های فرصت‌طلب ایجاد شوند. تب، گلودرد و علائم تنفسی باید جدی گرفته و ارزیابی شوند. واکسن‌های زنده منع مصرف دارند و واکسیناسیون باید به دوره پس از درمان موکول شود.
• بارداری و شیردهی: رده بارداری C است؛ یعنی در مطالعات حیوانی سمیت جنینی مشاهده شده، اما داده‌های انسانی کافی نیستند. در زنان باردار فقط در صورت ضرورت حیاتی باید استفاده شود. مادران شیرده باید در طول درمان شیردهی را متوقف کنند.
• واکنش‌های آنافیلاکتیک و انفوزیون: هرچند نادر، هنگام تجویز وریدی ممکن است واکنش حساسیتی ناگهانی، قرمزی، افت فشار خون یا برونکواسپاسم ایجاد شود. در نخستین تجویزها بیمار باید دقیق پایش و امکانات مداخله فوری آماده باشند.
• تداخلات دارویی:  مصرف هم‌زمان با داروهای مؤثر بر آنزیم‌های CYP450 ممکن است اثربخشی و سمیت داکاربازین را تغییر دهد. مصرف هم‌زمان با سایر داروهای سرکوبگر مغز استخوان نیز باید با دقت برنامه‌ریزی شود.

عوارض جانبی

• تهوع 90%
• استفراغ 90%
• بی‌اشتهایی (آنورکسی) 90%
• سرکوب مغز استخوان 25%
• کم‌خونی 1–10%
• لکوپنی 1–10%
• ترومبوسیتوپنی 1–10%
• تاری دید 1–10%
• ریزش مو (آلوپسی) 0.1–1%
• افزایش رنگدانه پوست 0.1–1%
• حساسیت به نور 0.1–1%
• عفونت‌ها 0.1–1%
• علائم شبه‌آنفلوانزا –%0.1–1
• واکنش‌های حساسیتی (از جمله آنافیلاکسی) 0.01–0.1%
• نکروز کبد 0.01–0.1%
• اختلال عملکرد کلیه 0.01–0.1%
• گرگرفتگی صورت 0.01–0.1%
• سردرد 0.01–0.1%
• لتارژی 0.01–0.1%
• گیجی 0.01–0.1%
• تشنج 0.01–0.1%
• پارستزی صورت 0.01–0.1%