ما دوكسوروبيسين؟ موافقة FDA والترخيص في تركيا وتغطية التكاليف

• معتمد من FDA: نعم (تاريخ الموافقة الأولى: 1974)
• الاسم التجاري والشركة المصنعة والتوزيع في تركيا: الاسم التجاري للجزيء الأصلي الأول Adriamisin (Pfizer)، ويوجد أيضًا بأسماء جنيسة مختلفة؛ Doxorubicin Koçak (Koçak Farma)، Doxtu (Onko & Koçsel)، Doxel (Nobel İlaç)، Doxorubicin Sandoz (Sandoz)، Adrimisin (Saba İlaç)
• اسم المادة الفعالة: دوكسوروبيسين
• طريقة الإعطاء: وريدي (IV)
• الفئة: أنثراسيكلين، مضاد حيوي مضاد للورم
• التصنيف: دواء كيميائي
• السرطانات المعتمد لها: يُستخدم لسرطانات كثيرة مثل الثدي والرئة غير صغير الخلايا واللوكيميا واللمفوما والمبيض والمثانة.

ما دوكسوروبيسين؟

دوكسوروبيسين دواء كيميائي من الأنثراسيكلين، معزول من بكتيريا جنس Streptomyces. يمنع تكاثر الخلايا السرطانية بتثبيط تصنيع DNA وإصلاحه.

ما آلية عمله؟

دوكسوروبيسين دواء يضر DNA الخلايا السرطانية لقتلها ويوقف انقسامها. وتعمل آليته بالطرق التالية:

1. يدخل بين سلاسل DNA (الإقحام): يتموضع دوكسوروبيسين بين سلاسل DNA فيمنع وظائفه الطبيعية. وDNA حيوي لتجدد الخلايا وتكاثرها، لكن إتلافه بالدواء يفسد هذه العملية، فيوقف نمو الخلايا وانقسامها غير المضبوطين.

2. يمنع إنتاج RNA: يحجب إنزيمات نقل المعلومات من DNA إلى RNA الضروري لتصنيع البروتين. وعند منع العملية تعجز الخلية عن إنتاج بروتيناتها الضرورية ووظائفها الحيوية.

3. يسبب كسور DNA: يمنع دوكسوروبيسين إنزيم توبويزوميراز II الذي يتيح فك DNA وإعادة ربطه بصورة صحيحة. وفي غياب هذا الإنزيم تحدث كسور في DNA. وتجعل هذه الأذية انقسام الخلايا بصورة سليمة وبقاءها مستحيلين.

4. ينتج جذورًا حرة ضارة: يسبب دوكسوروبيسين تكوّن جزيئات ضارة داخل الخلية تُسمى الجذور الحرة. وتلحق هذه الجذور ضررًا شديدًا بـ DNA الخلية وبروتيناتها وغشائها، مما يسبب موتها. وخصوصًا فإن الضرر الناتج عن الجذور الحرة أحد أسباب امتلاك دوكسوروبيسين آلية عمل قوية.

5. يضر غشاء الخلية: يتضرر الغشاء الواقي الخارجي بالجذور الحرة. وهو بنية مهمة تحمي الداخل من المؤثرات الخارجية. ويؤدي تلفه لإطلاق محتويات الخلية دون ضبط ثم موتها.

تعمل هذه الآليات معًا لتوقف النمو والتكاثر السرطانيين، لكنها قد تصيب الخلايا السليمة أيضًا. لذا قد يسبب الدواء سمية بالأنسجة الحساسة كخلايا القلب، وتلزم مراقبتها عن كثب أثناء العلاج.

تاريخ موافقات FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)

• 7 أغسطس 1974: اعتمدت FDA دوكسوروبيسين (Adriamycin) للأورام الصلبة المتقدمة أو النقيلية والأورام الدموية الخبيثة.

• 1995: حصل دوكسوروبيسين الشحمي (Doxil) على موافقة FDA لساركوما Kaposi المرتبطة بـ AIDS.

• 28 مايو 1999: اعتمدت FDA دوكسوروبيسين الشحمي (Doxil) لسرطان المبيض المتقدم غير المستجيب للبلاتين.

• 17 يونيو 2005: حصل دوكسوروبيسين الشحمي (Doxil) على موافقة FDA لسرطان الثدي النقيلي، خصوصًا بعد فشل علاجات لا تحتوي أنثراسيكلين.

• 26 فبراير 2007: اعتمدت FDA دوكسوروبيسين الشحمي مع بورتيزوميب للورم النقوي المتعدد.

• 2020: حصل دوكسوروبيسين على موافقة موسعة تحت تسمية FDA لسرطانات مختلفة (الثدي والرئة واللمفوما)، واستطبابات إضافية لتركيباته الشحمية.

الترخيص في تركيا

دوكسوروبيسين مرخص بتركيا ويوجد بأسماء جنيسة كثيرة. اعتُمد للأورام الصلبة والخبيثة الدموية معًا.

الاستطبابات العلاجية 

يُستطب لتراجع أمراض ورمية مختلفة، مثل سرطانات الثدي والرئة والمثانة والدرق والمبيض وساركوما العظم والأنسجة الرخوة، ولمفوما Hodgkin وغير Hodgkin، والورم الأرومي العصبي وورم Wilms واللوكيميا اللمفاوية الحادة والنقوية الحادة. ويُستطب للأورام السطحية للمثانة عند إعطائه داخلها بعد الاستئصال عبر الإحليل (وقائيًا) أو لأغراض علاجية.

هل تغطى تكاليف دوكسوروبيسين؟

يُدرج بالأدوية دون اشتراط استطباب عند تشخيص السرطان، وتشمله تغطية SGK لكل تشخيصات السرطان.

آلية المقاومة

قد تطور الخلايا مقاومة لدوكسوروبيسين بالآليات التالية:

1. زيادة البروتين السكري P170 (جين مقاومة الأدوية المتعددة - MDR1): تنتج الخلايا السرطانية بروتين الغشاء P170 أكثر، فينقل الدواء للخارج ويمنع تراكمه داخلها. فلا يبلغ دوكسوروبيسين مستوى كافيًا داخل الخلية ولا يعمل بفعالية.

2. انخفاض إنزيم توبويزوميراز II: يتفاعل دوكسوروبيسين مع توبويزوميراز II لزيادة ضرر DNA. لكن خفض الخلايا إنتاجه يضعف تأثير الدواء؛ فلا تحدث الكسور التي يفترض أن يحدثها، وتواصل الخلية الانقسام.

3. تغير بنية توبويزوميراز II: تطور الخلايا طفرات تغير بنية توبويزوميراز II، فتقل قدرة الدواء على ارتباطه، ولا يستطيع إتلاف DNA.

4. زيادة إنتاج الغلوتاثيون وبروتين السلفهيدريل: تزيد الخلايا السرطانية إنتاج الجزيئات الواقية مثل الغلوتاثيون التي تعطل الجذور الحرة. وتمنع هذه الجزيئات إضرار دوكسوروبيسين بالخلية عبر الجذور الحرة، فتصبح الخلايا السرطانية أكثر مقاومة للدواء.

تقلل هذه الآليات فعالية دوكسوروبيسين وتؤدي لمقاومة العلاج.

الامتصاص

يُعطى وريديًا فقط.

التوزيع

يتوزع دوكسوروبيسين واسعًا بالأنسجة لكنه لا يعبر الحاجز الدموي الدماغي. يرتبط نحو %75 منه ببروتينات البلازما، مما يحدد توزيعه وتأثيره. ويوجد الدواء ومستقلباته بالدوران مرتبطًا بالبروتينات، فيؤثر ذلك في حركته بالجسم.

الاستقلاب

يُستقلب بكثافة بالكبد إلى دوكسوروبيسينول النشط ومستقلبات غير نشطة. ويُطرح نحو %40-50 عبر الصفراء والبراز، وأقل من %10 عبر الكلى. ولا يُطرح دون تغيير إلا مقدار صغير. وقد يبقى طويلًا بالجسم؛ عمر نصفه النهائي نحو 20-48 ساعة. لذا تهم متابعة الكبد والكلى عن كثب أثناء العلاج.

فاصل الجرعات

• عامل منفرد: 60-75 mg/m² وريديًا (IV) كل 3 أسابيع.

• عامل منفرد: 15-20 mg/m² وريديًا (IV) أسبوعيًا.

• علاج مركب: 45-60 mg/m² وريديًا (IV) كل 3 أسابيع.

• تسريب مستمر: 60-90 mg/m² وريديًا (IV) على مدى 96 ساعة.

التداخلات الدوائية

• ديكساميثازون، 5-FU، هيبارين: دوكسوروبيسين غير متوافق مع ديكساميثازون و5-فلورويوراسيل (5-FU) وهيبارين، فقد يتكون راسب مع جمعها، مما يقلل الأثر ويصعب الإعطاء.

• ديكسرازوكسان: عامل خالب للحديد يُستخدم لتقليل سمية دوكسوروبيسين القلبية. وقد يقلل تواتر الآثار القلبية عند إعطائه معه.

• سيكلوفوسفاميد: قد يزداد خطر التهاب المثانة النزفي والسمية القلبية مع الجمع. وتلزم متابعة دقيقة عند استخدام الدواءين معًا.

• فينوباربيتال، فينيتوين: يزيدان التصفية البلازمية لدوكسوروبيسين، مما قد يقلل الفعالية ويصعب بلوغ الأثر العلاجي المطلوب.

• تراستوزوماب، ميتوميسين-C: يزداد خطر السمية القلبية عند استخدام دوكسوروبيسين مع هذه الأدوية. وتلزم متابعة وظائف القلب بانتظام لدى المرضى الذين يتلقونه خصوصًا ضمن توليفة مع تراستوزوماب.

• 6-ميركابتوبورين: يزيد الجمع مع 6-ميركابتوبورين خطر سمية دوكسوروبيسين الكبدية. وتُوصى مراقبة الكبد عن كثب.

حالات تتطلب الانتباه

1. Kاختلال وظائف الكبد: يجب الحذر عند اضطراب وظائف الكبد، ويُنصح بخفض الجرعة.

2. خواص منفطة قوية: دوكسوروبيسين منفط قوي، فيُعطى بعناية لتجنب التسرب خارج الوريد. وقد يزيد ارتفاع الضغط على الأوعية أثناء التسريب خطر التسرب.

3. التسرب خارج الوعاء: عند حدوثه يُوقف التسريب فورًا ويُسحب السائل ويوضع الثلج على المنطقة. يمكن ستيرويد موضعي، وتُوصى مساعدة الجراحة التجميلية بالحالات الشديدة.

4. متابعة القلب: تُتابع الوظيفة القلبية بانتظام قبل العلاج وأثناءه بتقييم الكسر القذفي للبطين الأيسر (LVEF). وقد يرتفع خطر السمية لدى المسنين (>70 سنة) وذوي ارتفاع الضغط أو مرض قلب سابق.

5. التداخل مع الإشعاع: قد يظهر «تفاعل استذكار إشعاعي» بعد إشعاع سابق، فيسبب تفاعلات بالجلد المُشعع. ويزيد الجمع المتزامن خطر السمية الجلدية.

6. الحساسية للشمس: ينبغي إبلاغ المرضى بتجنب الشمس واستخدام ملابس واقية أو واقٍ شمسي بالخارج.

7. بول أحمر برتقالي: قد يتغير البول بعد دوكسوروبيسين للأحمر البرتقالي، عادة خلال 1-2 يوم، وهو غير ضار.

8. الحمل والرضاعة: ينتمي دوكسوروبيسين إلى فئة الحمل D ويحمل خطر إضرار الجنين. لذلك لا يُنصح باستخدامه أثناء الحمل. كما يُمنع استخدامه أثناء الإرضاع لاحتمال انتقال الدواء إلى حليب الأم.

الآثار الجانبية

1. السمية القلبية: قد يضر عضلة القلب. تكون الآثار الحادة (اضطراب النظم والتوصيل) مؤقتة عادة. لكن الجرعة التراكمية >450 mg/m² تزيد خطر القصور الدائم.

2. تثبيط النخاع: شائع. وتشيع قلة الكريات البيضاء (العدلات) أثناء العلاج وقد تزيد خطر العدوى.

3. الآثار الهضمية: أُبلغ شائعًا عن الغثيان والقيء والتهاب المخاطية والإسهال.

4. مشكلات الجلد والأظافر: قد تتغير ألوان الأظافر ويظهر طفح وتفاعل استذكار إشعاعي.

5. الثعلبة (تساقط الشعر): تظهر لدى جميع المرضى تقريبًا أثناء العلاج، لكنها عكوسة بعده.

6. بول أحمر برتقالي: قد يتغير اللون خلال 1-2 يوم بعد العلاج؛ وهو أثر طبيعي.

7. التسرب خارج الوعاء: قد يسبب تسرب الدواء أذية ونخر الأنسجة بموضع الحقن. وهو أثر خطير يتطلب التدخل.