Doksorubisin Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu

• FDA Onaylı: Evet (İlk onay tarihi: 1974)
• Kutu Adı ve Üretici, Türkiye Dağılımı: İlk orijinal molekül kutu adı Adriamisin (Pfizer), ayrıca farklı jenerik isimlerle de bulunmaktadır; Doxorubicin Koçak (Koçak Farma), Doxtu (Onko & Koçsel), Doxel (Nobel İlaç), Doxorubicin Sandoz (Sandoz), Adrimisin (Saba İlaç)
• Etken Madde Adı: Doksorubisin
• Uygulama Şekli: İntravenöz (IV)
• Sınıfı: Antrasiklin, antitümör antibiyotik
• Kategori: Kemoterapi ilacı
• Onaylı Olduğu Kanserler: Meme kanseri, küçük hücreli dışı akciğer kanseri, lösemi, lenfoma, yumurtalık kanseri, mesane kanseri gibi birçok kanser türünün tedavisinde kullanılmaktadır.

Doksorubisin Nedir?

Doksorubisin, Streptomyces cinsine ait bakterilerden izole edilen antrasiklin grubu bir kemoterapi ilacıdır. DNA sentezini ve onarımını inhibe ederek kanser hücrelerinin çoğalmasını engeller.

Etki Mekanizması Nasıldır?

Doksorubisin, kanser hücrelerini öldürmek için onların DNA'sına zarar veren ve hücrelerin bölünmesini durduran bir ilaçtır. Bu mekanizma aşağıdaki şekillerde çalışır:

1. DNA'ya Yerleşir (İnterkalasyon): Doksorubisin, hücrenin DNA zincirleri arasına yerleşir. Bu yerleşim, DNA’nın normal işlevlerini yerine getirmesini engeller. DNA, hücrelerin kendini yenilemesi ve çoğalması için hayati öneme sahiptir. Ancak, doksorubisin DNA'ya zarar vererek bu süreci bozar. DNA hasarı hücrelerin kontrolsüz büyümesini ve bölünmesini durdurur.

2. RNA Üretimini Engeller: Doksorubisin, DNA'dan RNA’ya bilgi aktarımını sağlayan enzimleri bloke eder. RNA, protein sentezi için gereklidir. Bu süreç engellendiğinde, hücre gerekli proteinleri üretemez ve yaşamsal fonksiyonlarını yerine getiremez.

3. DNA Kırıkları Oluşturur: Doksorubisin, DNA'nın düzgün bir şekilde çözülmesini ve tekrar bağlanmasını sağlayan topoizomeraz II adlı enzimi engeller. Bu enzim olmadan DNA’da kırıklar meydana gelir. DNA’daki bu hasar, hücrelerin sağlıklı bir şekilde bölünmesini ve hayatta kalmasını imkânsız hale getirir.

4. Zararlı Serbest Radikaller Oluşturur: Doksorubisin, hücre içinde serbest radikaller adı verilen zararlı moleküllerin oluşmasına yol açar. Bu serbest radikaller, hücrenin DNA'sına, proteinlerine ve zarına ciddi zararlar verir. Bu hasar, hücrenin ölmesine neden olur. Özellikle serbest radikallerin oluşturduğu zarar, doksorubisinin güçlü bir etki mekanizmasına sahip olmasının nedenlerinden biridir.

5. Hücre Zarına Zarar Verir: Serbest radikallerin etkisiyle hücrenin dış koruyucu zarı zarar görür. Hücre zarı, hücrenin iç ortamını dış etkilerden koruyan önemli bir yapıdır. Hücre zarındaki bu hasar, hücrenin içeriklerini kontrolsüz bir şekilde dışarıya bırakmasına yol açar ve hücreyi ölüme götürür.

Bu mekanizmalar birlikte çalışarak kanser hücrelerinin büyümesini ve çoğalmasını durdurur. Ancak sadece kanser hücrelerinde değil, sağlıklı hücrelerde de görülebilir. Bu nedenle, doksorubisin özellikle kalp hücreleri gibi hassas dokularda toksik etkilere neden olabilir. Tedavi sırasında bu etkilerin yakından izlenmesi gerekir.

FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi

• 7 Ağustos 1974: Doksorubisin (Adriamycin), FDA tarafından ileri evre veya metastatik solid tümörlerin ve hematolojik malignitelerin tedavisinde kullanılması için onaylandı.

• 1995: Liposomal Doksorubisin (Doxil), AIDS ile ilişkili Kaposi sarkomu tedavisinde kullanımı için FDA onayı aldı.

• 28 Mayıs 1999: Liposomal Doksorubisin (Doxil), ilerlemiş yumurtalık kanseri olan ve platin bazlı tedaviye yanıt vermeyen hastaların tedavisinde kullanım için FDA tarafından onaylandı.

• 17 Haziran 2005: Liposomal Doksorubisin (Doxil), metastatik meme kanseri tedavisinde, özellikle antrasiklin içermeyen tedavilerde başarısız olmuş hastalar için FDA onayı aldı.

• 26 Şubat 2007: FDA, çoklu miyelom tedavisinde Bortezomib ile kombinasyon halinde Liposomal Doksorubisin kullanımını onayladı.

• 2020: Doksorubisin, çeşitli kanser türlerinde (meme kanseri, akciğer kanseri, lenfoma gibi) ve liposomal formülasyonları ile ek endikasyonlarda kullanılmak üzere FDA etiketi altında genişletilmiş onay aldı.

Türkiye Ruhsatı

Doksorubisin, Türkiye'de ruhsatlıdır ve birçok jenerik adıyla bulunmaktadır. Hem solid tümörlerde hem hematolojik malignitelerde kullanımı onaylanmıştır.

Terapötik endikasyonlar 

Doksorubisin , meme, akciğer, mesane, tiroid bezi, yumurtalık kanserleri, kemik sarkomu ve yumuşak doku sarkomu, Hodgkin ve Hodgkin olmayan lenfomalar, nöroblastoma, Wilms’ tümörü, akut lenfoblastik lösemi, akut miyeloid lösemi gibi çeşitli neoplastik hastalıkların gerilemesinde endikedir. Doksorubisin gerek transüretral rezeksiyon (önleyici tedavi) sonrasında gerekse terapötik amaçlar için intravesikal yoldan verildiğinde yüzeyel mesane tümörlerinde endikedir.

Doksorubisin Geri Ödemesi Var mı?

Kanser tanısında endikasyon şartı aranmayacak ilaçlar listesinde yer almaktadır, Tüm kanser tanılarında SGK geri ödeme kapsamındadır.

Direnç Mekanizması

Kanser hücreleri doksorubisine karşı aşağıdaki mekanizmalarla direnç geliştirebilir:

1. P170 Glikoproteininin Artışı (Çoklu İlaç Direnci Geni - MDR1): Kanser hücreleri, hücre zarında bulunan P170 adlı bir proteini daha fazla üretir. Bu protein, ilacı hücre dışına taşıyarak hücre içinde birikmesini engeller. Sonuç olarak, doksorubisin hücre içinde yeterli düzeyde birikemez ve etkili olamaz.

2. Topoizomeraz II Enziminin Azalması: Doksorubisin, DNA hasarını artırmak için topoizomeraz II enzimi ile etkileşir. Ancak kanser hücreleri bu enzimin üretimini azaltarak ilacın etkisini zayıflatır. Enzim azaldığında, DNA zincirlerinde doksorubisin tarafından oluşturulması gereken kırıklar oluşmaz ve hücre bölünmeye devam eder.

3. Topoizomeraz II'nin Yapısındaki Değişiklikler: Kanser hücreleri, topoizomeraz II enziminin yapısını değiştiren mutasyonlar geliştirir. Bu mutasyonlar, doksorubisinin enzime bağlanma yeteneğini düşürür. Böylece, ilaç DNA üzerinde hasar oluşturamaz.

4. Glutatyon ve Sülfhidril Proteini Üretimindeki Artış: Kanser hücreleri, serbest radikalleri etkisiz hale getiren glutatyon gibi koruyucu moleküllerin üretimini artırır. Bu moleküller, doksorubisinin serbest radikaller yoluyla hücreye zarar vermesini engeller. Böylece, kanser hücreleri ilaca karşı daha dayanıklı hale gelir.

Bu mekanizmalar, doksorubisinin etkinliğini azaltarak kanser hücrelerinin tedaviye direnç göstermesine yol açar.

Emilim

Doksorubisin, yalnızca intravenöz yolla uygulanır.

Dağılım

Doksorubisin, vücut dokularına geniş bir şekilde dağılır ancak kan-beyin bariyerini geçemez. İlacın yaklaşık %75’i plazma proteinlerine bağlanır. Bu bağlanma, ilacın dokular arasında dağılımını ve etkisini belirler. Doksorubisin ve metabolitleri, dolaşımda plazma proteinlerine bağlı halde bulunur, bu da ilacın vücuttaki hareketini etkiler.

Metabolizma

Doksorubisin, karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize edilir. Bu süreçte, aktif bir metabolit olan doksorubisinol ve diğer inaktif metabolitlere dönüşür. İlacın yaklaşık %40-50'si safra yoluyla dışkı aracılığıyla atılırken, %10'dan azı böbrekler yoluyla vücuttan uzaklaştırılır. İlacın yalnızca küçük bir miktarı değişmeden (ana bileşik olarak) vücuttan atılır. Doksorubisin, vücutta uzun süre kalabilir; terminal yarı ömrü yaklaşık 20-48 saat arasında değişir. Bu özellikleri nedeniyle, tedavi sırasında karaciğer ve böbrek fonksiyonlarının yakından izlenmesi önemlidir.

Doz Aralığı

• Tek ajan: 60-75 mg/m² intravenöz (IV) her 3 haftada bir uygulanır.

• Tek ajan: 15-20 mg/m² intravenöz (IV) haftalık uygulanır.

• Kombinasyon tedavisi: 45-60 mg/m² intravenöz (IV) her 3 haftada bir uygulanır.

• Sürekli infüzyon: 60-90 mg/m² intravenöz (IV) 96 saat boyunca uygulanır.

İlaç Etkileşimleri

• Deksametazon, 5-FU, Heparin: Doksorubisin, deksametazon, 5-fluorourasil (5-FU) ve heparin ile birlikte kullanıldığında çökelti oluşumuna yol açabileceği için bu ilaçlarla uyumsuzdur. Bu durum ilacın etkisini azaltabilir ve uygulanmasını zorlaştırabilir.

• Dekrazoksan: Dekrazoksan, doksorubisinin kardiyotoksik etkilerini azaltmak için kullanılan bir demir şelatlama ajanıdır. Bu ilaç, doksorubisinle birlikte verildiğinde kardiyak yan etkilerin görülme sıklığını azaltabilir.

• Siklofosfamid: Doksorubisin ile birlikte kullanıldığında hemorajik sistit ve kardiyotoksisite riski artabilir. Bu iki ilacın birlikte kullanılması durumunda dikkatli bir şekilde izleme yapılması gerekir.

• Fenobarbital, Fenitoin: Fenobarbital ve fenitoin, doksorubisinin plazma klerensini artırır. Bu durum, ilacın etkinliğini azaltabilir ve istenilen tedavi edici etkiye ulaşmayı zorlaştırabilir.

• Trastuzumab, Mitomisin-C: Bu ilaçlarla birlikte doksorubisin kullanıldığında kardiyotoksisite riski artar. Özellikle trastuzumab ile kombinasyon halinde verilen hastalarda kardiyak fonksiyonların düzenli olarak izlenmesi gereklidir.

• 6-Merkaptopürin: 6-merkaptopürin ile birlikte kullanıldığında doksorubisinin hepatotoksisite riski artar. Karaciğer fonksiyonlarının yakından izlenmesi önerilir.

Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar

1. Karaciğer Fonksiyon Bozukluğu: Karaciğer fonksiyonlarında anormallik olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Bu durumda dozun azaltılması önerilir.

2. Güçlü Vezikan Özelliği: Doksorubisin güçlü bir vezikandır. Bu nedenle, ilacın damar dışına sızmasını önlemek için dikkatle uygulanmalıdır. İnfüzyon sırasında damarlar üzerine binen basınç artarsa, sızıntı riski yükselebilir.

3. Ekstravazasyon Durumu: Ekstravazasyon meydana gelirse infüzyon hemen durdurulmalı, sıvı çekilmeli ve etkilenen bölgeye buz uygulanmalıdır. Lokal steroid uygulanabilir ve şiddetli vakalarda plastik cerrahiden destek alınması önerilir.

4. Kardiyak İzlem: Tedavi öncesinde ve tedavi sırasında kardiyak fonksiyon düzenli olarak izlenmelidir. Bu, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) değerlendirilerek yapılır. Kardiyotoksisite riski yaşlı hastalarda (>70 yaş), hipertansiyonu veya önceden kalp hastalığı olanlarda artış gösterebilir.

5. Radyoterapi ile Etkileşim: Daha önce radyasyon tedavisi almış hastalarda "radyasyon hatırlama reaksiyonu" görülebilir. Bu, ışınlanmış alanlarda cilt reaksiyonlarına neden olabilir. Doksorubisin ve radyoterapi eşzamanlı uygulanırsa deri toksisitesi riski artar.

6. Güneş Işığına Duyarlılık: Hastalara, güneşe maruziyetten kaçınmaları ve dışarıda koruyucu kıyafetler veya güneş koruyucu kullanmaları gerektiği söylenmelidir.

7. Kırmızı-Turuncu İdrar: Doksorubisin tedavisinden sonra idrarda kırmızı-turuncu renk değişikliği görülebilir. Bu durum genellikle tedaviden sonraki 1-2 gün içinde ortaya çıkar ve zararsızdır.

8. Gebelik ve Emzirme: Doksorubisin gebelik kategorisi D’de yer alır ve fetal zarar riski taşır. Bu nedenle gebelik sırasında kullanımı önerilmez. Ayrıca, ilacın anne sütüne geçebileceği düşünüldüğünden emzirme döneminde kullanımı kontrendikedir.

Yan Etkiler

1. Kardiyotoksisite: Kalp kasında hasara yol açabilir. Akut etkiler (aritmi, iletim bozukluğu) genellikle geçicidir. Ancak kümülatif doz >450 mg/m² olduğunda kalıcı kalp yetmezliği riski artar.

2. Miyelosüpresyon: Kemik iliği baskılanması yaygındır. Beyaz kan hücrelerinde düşüş (nötropeni) tedavi sırasında sık görülür ve enfeksiyon riskini artırabilir.

3. Gastrointestinal Yan Etkiler: Bulantı, kusma, mukozit ve ishal yaygın olarak bildirilmiştir.

4. Cilt ve Tırnak Sorunları: Tırnaklarda renk değişikliği, cilt döküntüsü ve radyasyon hatırlama reaksiyonu görülebilir.

5. Alopecia (Saç Dökülmesi): Tedavi sırasında hemen hemen tüm hastalarda görülür, ancak tedavi sonrası geri dönüşümlüdür.

6. Kırmızı-Turuncu İdrar: Tedaviden sonraki 1-2 gün içinde idrarda renk değişikliği olabilir; bu normal bir yan etkidir.

7. Ekstravazasyon: İlacın damar dışına sızması durumunda enjeksiyon bölgesinde doku hasarı ve nekroz oluşabilir. Bu ciddi bir yan etkidir ve müdahale gerektirir.