Doksorubisin nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və ödəniş vəziyyəti

• FDA təsdiqi: bəli (ilk təsdiq tarixi: 1974)
• Ticarət adı və istehsalçı, Türkiyədə paylanması: ilkin orijinal molekulun ticarət adı Adriamisin-dir (Pfizer); müxtəlif generik adlarla da mövcuddur: Doxorubicin Koçak (Koçak Farma), Doxtu (Onko & Koçsel), Doxel (Nobel İlaç), Doxorubicin Sandoz (Sandoz), Adrimisin (Saba İlaç)
• Təsiredici maddənin adı: Doksorubisin
• Tətbiq üsulu: venadaxili (IV)
• Sinfi: antrasiklin, şişəleyhinə antibiotik
• Kateqoriya: kimyaterapiya dərmanı
• Təsdiqləndiyi xərçənglər: süd vəzi xərçəngi, kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi, leykoz, limfoma, yumurtalıq və sidik kisəsi xərçəngi kimi çoxsaylı xərçənglərin müalicəsində istifadə olunur.

Doksorubisin nədir?

Doksorubisin Streptomyces cinsinə aid bakteriyalardan ayrılan antrasiklin qrupundan kimyaterapiya dərmanıdır. DNA sintezini və təmirini inhibə edərək xərçəng hüceyrələrinin çoxalmasına mane olur.

Təsir mexanizmi necədir?

Doksorubisin xərçəng hüceyrələrini öldürmək üçün onların DNA-sını zədələyən və bölünməsini dayandıran preparatdır. Bu mexanizm aşağıdakı yollarla işləyir:

1. DNA-ya yerləşir (interkalyasiya): Doksorubisin hüceyrənin DNA zəncirləri arasına yerləşir. Bu, DNA-nın normal funksiyalarını yerinə yetirməsinə mane olur. DNA hüceyrələrin yenilənməsi və çoxalması üçün həyati əhəmiyyət daşıyır. Doksorubisin isə DNA-nı zədələyərək bu prosesi pozur. DNA zədəsi hüceyrələrin nəzarətsiz böyüməsini və bölünməsini dayandırır.

2. RNA yaranmasına mane olur: Doksorubisin DNA-dan RNA-ya məlumat ötürən fermentləri bloklayır. RNA zülal sintezi üçün lazımdır. Proses əngəlləndikdə hüceyrə lazımi zülalları yarada və həyati funksiyalarını yerinə yetirə bilmir.

3. DNA qırılmaları yaradır: Doksorubisin DNA-nın düzgün açılmasını və yenidən birləşməsini təmin edən topoizomeraza II fermentini bloklayır. Bu ferment olmadan DNA-da qırılmalar yaranır. DNA-dakı zədə hüceyrələrin sağlam bölünməsini və yaşamasını mümkünsüz edir.

4. Zərərli sərbəst radikallar yaradır: Doksorubisin hüceyrədə sərbəst radikallar adlanan zərərli molekulların yaranmasına səbəb olur. Onlar hüceyrənin DNA-sını, zülallarını və membranını ciddi zədələyir. Bu zədə hüceyrənin ölümünə səbəb olur. Xüsusilə sərbəst radikalların yaratdığı zədə doksorubisinin güclü təsir mexanizminin səbəblərindən biridir.

5. Hüceyrə membranını zədələyir: Sərbəst radikallar hüceyrənin xarici qoruyucu membranını zədələyir. Membran hüceyrənin daxili mühitini xarici təsirlərdən qoruyan mühüm quruluşdur. Bu zədə hüceyrə tərkibinin nəzarətsiz xaricə çıxmasına və hüceyrənin ölümünə gətirir.

Bu mexanizmlər birlikdə xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini və çoxalmasını dayandırır. Lakin yalnız xərçəng hüceyrələrində deyil, sağlam hüceyrələrdə də baş verə bilər. Buna görə doksorubisin xüsusilə ürək hüceyrələri kimi həssas toxumalarda toksik təsir yarada bilər. Müalicədə bu təsirlər yaxından izlənməlidir.

FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiqlərinin tarixçəsi

• 7 avqust 1974: doksorubisin (Adriamycin) irəliləmiş və ya metastatik solid şişlərin və hematoloji bədxassəli xəstəliklərin müalicəsi üçün FDA tərəfindən təsdiqlənib.

• 1995: liposomal doksorubisin (Doxil) AIDS ilə əlaqəli Kaposi sarkomasının müalicəsi üçün FDA təsdiqi alıb.

• 28 may 1999: liposomal doksorubisin (Doxil) irəliləmiş yumurtalıq xərçəngi olan və platin əsaslı müalicəyə cavab verməyən xəstələr üçün FDA tərəfindən təsdiqlənib.

• 17 iyun 2005: liposomal doksorubisin (Doxil) metastatik süd vəzi xərçəngində, xüsusilə antrasiklinsiz müalicələr uğursuz olduqdan sonra istifadə üçün FDA təsdiqi alıb.

• 26 fevral 2007: FDA çoxsaylı mielomanın müalicəsində bortezomiblə birlikdə liposomal doksorubisin istifadəsini təsdiqləyib.

• 2020: doksorubisin müxtəlif xərçənglərdə (süd vəzi, ağciyər xərçəngi, limfoma kimi) və liposomal formaları ilə əlavə göstərişlərdə istifadə üçün FDA etiketi çərçivəsində genişləndirilmiş təsdiq alıb.

Türkiyədə qeydiyyatı

Doksorubisin Türkiyədə qeydiyyatdan keçib və çoxsaylı generik adlarla mövcuddur. Həm solid şişlərdə, həm də hematoloji bədxassəli xəstəliklərdə istifadəsi təsdiqlənib.

Terapevtik göstərişlər 

Doksorubisin süd vəzi, ağciyər, sidik kisəsi, qalxanabənzər vəzi və yumurtalıq xərçəngləri, sümük və yumşaq toxuma sarkomaları, Hodgkin və qeyri-Hodgkin limfomaları, neyroblastoma, Wilms şişi, kəskin limfoblastik və kəskin mieloid leykoz kimi müxtəlif neoplastik xəstəliklərin geriləməsində göstərişlidir. Doksorubisin həm transuretral rezeksiyadan sonra (profilaktik müalicə), həm də terapevtik məqsədlə sidik kisəsinə verildikdə səthi sidik kisəsi şişlərində göstərişlidir.

Doksorubisinin ödənişi təmin olunurmu?

Xərçəng diaqnozunda göstəriş şərti tələb olunmayan dərmanlar siyahısındadır; bütün xərçəng diaqnozlarında Türkiyə SGK ödəniş əhatəsinə daxildir.

Müqavimət mexanizmi

Xərçəng hüceyrələri doksorubisinə aşağıdakı mexanizmlərlə müqavimət yarada bilər:

1. P170 qlikoproteininin artması (çoxdərmanlı müqavimət geni – MDR1): Xərçəng hüceyrələri membranda yerləşən P170 zülalını daha çox yaradır. Bu zülal dərmanı hüceyrədən xaricə daşıyaraq daxildə toplanmasına mane olur. Nəticədə doksorubisin hüceyrədə kifayət qədər toplanmır və təsir göstərə bilmir.

2. Topoizomeraza II fermentinin azalması: Doksorubisin DNA zədəsini artırmaq üçün topoizomeraza II ilə qarşılıqlı təsirə girir. Xərçəng hüceyrələri isə bu fermentin yaranmasını azaldaraq dərmanın təsirini zəiflədir. Ferment azaldıqda DNA zəncirlərində dərmanın yaratmalı olduğu qırılmalar yaranmır və hüceyrə bölünməyə davam edir.

3. Topoizomeraza II quruluşunun dəyişməsi: Xərçəng hüceyrələri topoizomeraza II quruluşunu dəyişən mutasiyalar yaradır. Bu mutasiyalar doksorubisinin fermentə bağlanma qabiliyyətini azaldır. Beləliklə dərman DNA-nı zədələyə bilmir.

4. Qlutation və sulfhidril zülalının yaranmasının artması: Xərçəng hüceyrələri sərbəst radikalları zərərsizləşdirən qlutation kimi qoruyucu molekulların yaranmasını artırır. Bu molekullar doksorubisinin sərbəst radikallarla hüceyrəni zədələməsinə mane olur. Beləliklə xərçəng hüceyrələri dərmana daha davamlı olur.

Bu mexanizmlər doksorubisinin effektivliyini azaldaraq xərçəng hüceyrələrinin müalicəyə müqavimətinə səbəb olur.

Sorulma

Doksorubisin yalnız venadaxili verilir.

Paylanma

Doksorubisin toxumalara geniş yayılır, lakin qan-beyin baryerini keçə bilmir. Preparatın təxminən 75%-i plazma zülallarına bağlanır. Bu bağlanma dərmanın toxumalar arasındakı paylanmasını və təsirini müəyyənləşdirir. Doksorubisin və metabolitləri dövranda plazma zülallarına bağlı olur, bu da dərmanın orqanizmdə hərəkətinə təsir göstərir.

Metabolizm

Doksorubisin qaraciyərdə geniş metabolizə olunur. Bu prosesdə aktiv metabolit doksorubisinola və digər qeyri-aktiv metabolitlərə çevrilir. Preparatın təxminən 40-50%-i ödlə nəcis vasitəsilə, 10%-dən azı isə böyrəklərlə xaric olunur. Yalnız kiçik hissəsi dəyişmədən, əsas birləşmə kimi xaric edilir. Doksorubisin orqanizmdə uzun qala bilər; terminal yarımparçalanma müddəti təxminən 20-48 saatdır. Buna görə müalicədə qaraciyər və böyrək funksiyalarını yaxından izləmək vacibdir.

Doza aralığı

• Tək preparat: 60-75 mg/m² venadaxili (IV), hər 3 həftədən bir verilir.

• Tək preparat: 15-20 mg/m² venadaxili (IV), həftəlik verilir.

• Kombinə müalicə: 45-60 mg/m² venadaxili (IV), hər 3 həftədən bir verilir.

• Davamlı infuziya: 60-90 mg/m² venadaxili (IV), 96 saat ərzində verilir.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• Deksametazon, 5-FU, heparin: Doksorubisin deksametazon, 5-fluorourasil (5-FU) və heparinlə birgə istifadə edildikdə çöküntü yarada bildiyindən bu dərmanlarla uyğunsuzdur. Bu, dərmanın təsirini azalda və verilməsini çətinləşdirə bilər.

• Dekrazoksan: Dekrazoksan doksorubisinin kardiotoksik təsirini azaltmaq üçün istifadə olunan dəmir xelatlaşdırıcı preparatdır. Doksorubisinlə birlikdə verildikdə ürəklə bağlı yan təsirlərin tezliyini azalda bilər.

• Siklofosfamid: Doksorubisinlə birlikdə istifadə edildikdə hemorragik sistit və kardiotoksiklik riski arta bilər. İkisi birlikdə verildikdə diqqətli izləmə lazımdır.

• Fenobarbital, fenitoin: Fenobarbital və fenitoin doksorubisinin plazma klirensini artırır. Bu, effektivliyi azalda və istənilən müalicəvi təsirə çatmağı çətinləşdirə bilər.

• Trastuzumab, mitomisin-C: Bu dərmanlarla birlikdə doksorubisin istifadə edildikdə kardiotoksiklik riski artır. Xüsusilə trastuzumab kombinasiyası alan xəstələrdə ürək funksiyaları müntəzəm izlənməlidir.

• 6-merkaptopurin: 6-merkaptopurinlə birlikdə istifadə edildikdə doksorubisinin hepatotoksiklik riski artır. Qaraciyər funksiyalarının yaxından izlənməsi tövsiyə olunur.

Diqqət edilməli hallar

1. Qaraciyər funksiyasının pozulması: Qaraciyər funksiyaları anormal olan xəstələrdə ehtiyatlı olmaq lazımdır. Belə halda dozanın azaldılması tövsiyə edilir.

2. Güclü vezikant xüsusiyyəti: Doksorubisin güclü vezikantdır. Buna görə damar xaricinə sızmasının qarşısını almaq üçün diqqətlə verilməlidir. İnfuziya zamanı damarlara düşən təzyiq artarsa, sızma riski yüksələ bilər.

3. Ekstravazasiya olduqda: Ekstravazasiya baş verərsə, infuziya dərhal dayandırılmalı, maye geri çəkilməli və təsirlənmiş sahəyə buz qoyulmalıdır. Yerli steroid tətbiq edilə, ağır hallarda plastik cərrah dəstəyi alına bilər.

4. Ürəyin izlənməsi: Müalicədən əvvəl və müalicə zamanı ürək funksiyası müntəzəm izlənməlidir. Bu, sol mədəciyin atım fraksiyası (LVEF) ilə qiymətləndirilir. Kardiotoksiklik riski yaşlılarda (>70 yaş), hipertenziyası və ya əvvəlcədən ürək xəstəliyi olanlarda artır.

5. Radioterapiya ilə qarşılıqlı təsir: Əvvəllər şüa müalicəsi almış xəstələrdə "şüalanmanı xatırlama reaksiyası" ola bilər. Bu, şüalanmış sahələrdə dəri reaksiyaları yarada bilər. Doksorubisin və radioterapiya eyni vaxtda verilərsə, dəri toksikliyi riski artır.

6. Günəş işığına həssaslıq: Xəstələrə günəşə məruzqalmaqdan çəkinmələri, açıq havada qoruyucu geyim və ya günəşdən qoruyucu istifadə etmələri izah olunmalıdır.

7. Qırmızı-narıncı sidik: Doksorubisin müalicəsindən sonra sidik qırmızı-narıncı rəng ala bilər. Bu, adətən müalicədən 1-2 gün sonra yaranır və zərərsizdir.

8. Hamiləlik və südvermə: Doksorubisin hamiləlik kateqoriyası D-yə aiddir və dölün zədələnmə riski daşıyır. Buna görə hamiləlikdə istifadəsi tövsiyə edilmir. Ana südünə keçə biləcəyi düşünüldüyündən südvermə zamanı istifadəsi də əks-göstərişdir.

Yan təsirlər

1. Kardiotoksiklik: Ürək əzələsini zədələyə bilər. Kəskin təsirlər (aritmiya, keçiricilik pozuntusu) adətən keçicidir. Lakin kumulyativ doza >450 mg/m² olduqda daimi ürək çatışmazlığı riski artır.

2. Mielosupressiya: Sümük iliyinin basqılanması geniş yayılıb. Müalicədə ağ qan hüceyrələrinin azalması (neytropeniya) tez-tez olur və infeksiya riskini artıra bilər.

3. Mədə-bağırsaq yan təsirləri: Ürəkbulanma, qusma, mukozit və ishal geniş bildirilib.

4. Dəri və dırnaq problemləri: Dırnaqlarda rəng dəyişikliyi, dəri səpkisi və şüalanmanı xatırlama reaksiyası ola bilər.

5. Alopesiya (saç tökülməsi): Müalicə zamanı demək olar ki, bütün xəstələrdə müşahidə olunur, lakin müalicədən sonra bərpa edilir.

6. Qırmızı-narıncı sidik: Müalicədən sonrakı 1-2 gündə sidiyin rəngi dəyişə bilər; bu, normal yan təsirdir.

7. Ekstravazasiya: Preparat damar xaricinə sızdıqda inyeksiya nahiyəsində toxuma zədəsi və nekroz yarana bilər. Bu, müdaxilə tələb edən ciddi yan təsirdir.