Ce este doxorubicina? Aprobarea FDA, autorizația și rambursarea în Turcia

• Aprobată de FDA: Da (anul primei aprobări: 1974)
• Denumirea comercială și producătorul, distribuția în Turcia: Denumirea comercială inițială a moleculei originale este Adriamisin (Pfizer); există și diferite denumiri generice: Doxorubicin Koçak (Koçak Farma), Doxtu (Onko & Koçsel), Doxel (Nobel İlaç), Doxorubicin Sandoz (Sandoz), Adrimisin (Saba İlaç).
• Denumirea substanței active: Doxorubicină
• Mod de administrare: Intravenos (IV)
• Clasă: Antraciclină, antibiotic antitumoral
• Categorie: Medicament chimioterapic
• Cancere pentru care este aprobată: Este utilizată în numeroase tipuri de cancer, precum cancerul mamar, pulmonar fără celule mici, leucemia, limfomul, cancerul ovarian și cel vezical.

Ce este doxorubicina?

Doxorubicina este un medicament chimioterapic din grupa antraciclinelor, izolat din bacterii ale genului Streptomyces. Împiedică multiplicarea celulelor canceroase prin inhibarea sintezei și reparării ADN.

Care este mecanismul de acțiune?

Doxorubicina distruge celulele canceroase prin lezarea ADN-ului și oprirea diviziunii lor. Mecanismul acționează în următoarele moduri:

1. Se inserează în ADN (intercalare): Doxorubicina se inserează între catenele ADN-ului celular, împiedicând funcționarea sa normală. ADN-ul este esențial pentru reînnoirea și multiplicarea celulelor. Prin lezarea ADN-ului însă, doxorubicina perturbă procesul. Leziunile ADN opresc creșterea și diviziunea necontrolată a celulelor.

2. Împiedică producția ARN: Doxorubicina blochează enzimele care transferă informația din ADN în ARN. ARN-ul este necesar sintezei proteinelor. Când procesul este blocat, celula nu poate produce proteinele necesare și nu își poate îndeplini funcțiile vitale.

3. Produce rupturi ADN: Doxorubicina inhibă topoizomeraza II, enzima care permite desfacerea și reunirea corectă a ADN-ului. În lipsa acesteia apar rupturi ADN. Leziunile fac imposibilă diviziunea normală și supraviețuirea celulelor.

4. Produce radicali liberi nocivi: Doxorubicina determină formarea în celulă a unor molecule nocive numite radicali liberi. Aceștia lezează grav ADN-ul, proteinele și membrana celulară, provocând moartea celulei. Leziunile produse de radicalii liberi sunt unul dintre motivele mecanismului puternic de acțiune al doxorubicinei.

5. Lezează membrana celulară: Radicalii liberi afectează membrana protectoare externă a celulei. Membrana este o structură importantă care protejează mediul intracelular de influențele externe. Lezarea sa determină eliberarea necontrolată a conținutului celular și moartea celulei.

Împreună, mecanismele opresc creșterea și multiplicarea celulelor canceroase. Ele pot apărea însă și în celulele sănătoase. De aceea, doxorubicina poate produce toxicitate în țesuturile sensibile, mai ales în celulele cardiace. Aceste efecte trebuie monitorizate atent în timpul tratamentului.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 7 august 1974: Doxorubicina (Adriamycin) a fost aprobată de FDA pentru tumorile solide avansate sau metastatice și afecțiunile hematologice maligne.

• 1995: Doxorubicina lipozomală (Doxil) a primit aprobare FDA pentru sarcomul Kaposi asociat cu AIDS.

• 28 mai 1999: Doxorubicina lipozomală (Doxil) a fost aprobată de FDA pentru pacientele cu cancer ovarian avansat care nu răspund la tratamente pe bază de platină.

• 17 iunie 2005: Doxorubicina lipozomală (Doxil) a primit aprobare FDA pentru cancerul mamar metastatic, în special după eșecul tratamentelor fără antracicline.

• 26 februarie 2007: FDA a aprobat doxorubicina lipozomală în combinație cu bortezomib pentru mielomul multiplu.

• 2020: Doxorubicina a primit o aprobare extinsă sub etichetarea FDA pentru diferite cancere, precum cel mamar, pulmonar și limfomul, și pentru indicații suplimentare ale formelor lipozomale.

Autorizația în Turcia

Doxorubicina este autorizată în Turcia și disponibilă sub numeroase denumiri generice. Este aprobată atât pentru tumori solide, cât și pentru afecțiuni hematologice maligne.

Indicații terapeutice 

Doxorubicina este indicată pentru regresia unor boli neoplazice precum cancerele mamar, pulmonar, vezical, tiroidian și ovarian, sarcoamele osoase și ale țesuturilor moi, limfoamele Hodgkin și non-Hodgkin, neuroblastomul, tumora Wilms, leucemia limfoblastică acută și leucemia mieloidă acută. Administrată intravezical, este indicată în tumorile vezicale superficiale, atât după rezecție transuretrală (tratament preventiv), cât și în scop terapeutic.

Doxorubicina este rambursată?

Se află pe lista medicamentelor pentru care nu se cere condiția unei indicații specifice în diagnosticul oncologic. Este rambursată de SGK pentru toate diagnosticele de cancer.

Mecanisme de rezistență

Celulele canceroase pot dezvolta rezistență la doxorubicină prin următoarele mecanisme:

1. Creșterea glicoproteinei P170 (gena rezistenței la medicamente multiple - MDR1): Celulele canceroase produc mai multă proteină P170 la nivelul membranei. Aceasta transportă medicamentul în afara celulei și împiedică acumularea lui intracelulară. Astfel, doxorubicina nu atinge niveluri suficiente și nu poate fi eficientă.

2. Reducerea enzimei topoizomerază II: Doxorubicina interacționează cu topoizomeraza II pentru a amplifica leziunile ADN. Celulele canceroase reduc însă producția enzimei și slăbesc efectul medicamentului. Când enzima scade, rupturile ADN pe care doxorubicina ar trebui să le producă nu apar, iar celula continuă să se dividă.

3. Modificări ale structurii topoizomerazei II: Celulele canceroase dezvoltă mutații care modifică structura topoizomerazei II. Acestea reduc capacitatea doxorubicinei de a se lega de enzimă, astfel încât medicamentul nu mai poate produce leziuni ADN.

4. Creșterea producției de glutation și proteine sulfhidrilice: Celulele canceroase cresc producția moleculelor protectoare precum glutationul, care neutralizează radicalii liberi. Aceste molecule împiedică lezarea celulară prin radicalii liberi produși de doxorubicină și fac celulele mai rezistente la medicament.

Mecanismele reduc eficacitatea doxorubicinei și determină rezistența celulelor canceroase la tratament.

Absorbție

Doxorubicina se administrează exclusiv intravenos.

Distribuție

Doxorubicina se distribuie extensiv în țesuturi, dar nu poate traversa bariera hematoencefalică. Aproximativ 75% din medicament se leagă de proteinele plasmatice, ceea ce determină distribuția și efectul său în țesuturi. Doxorubicina și metaboliții circulă legați de proteine plasmatice, influențând deplasarea medicamentului în organism.

Metabolizare

Doxorubicina este metabolizată extensiv în ficat, fiind transformată în metabolitul activ doxorubicinol și în alți metaboliți inactivi. Aproximativ 40-50% se elimină prin bilă și fecale, iar mai puțin de 10%, renal. Doar o cantitate mică se elimină nemodificată, ca substanță inițială. Doxorubicina poate rămâne mult timp în organism; timpul de înjumătățire terminal variază între aproximativ 20-48 de ore. De aceea, funcția hepatică și renală trebuie monitorizate atent în timpul tratamentului.

Interval de dozare

• Monoterapie: 60-75 mg/m²  intravenos (IV) la fiecare 3 săptămâni.

• Monoterapie: 15-20 mg/m²  intravenos (IV), săptămânal.

• Tratament combinat: 45-60 mg/m²  intravenos (IV) la fiecare 3 săptămâni.

• Perfuzie continuă: 60-90 mg/m² intravenos (IV) pe durata a 96 de ore.

Interacțiuni medicamentoase

• Dexametazonă, 5-FU, heparină: Doxorubicina este incompatibilă cu dexametazona, 5-fluorouracilul (5-FU) și heparina, deoarece asocierea poate provoca precipitare. Aceasta poate reduce efectul medicamentului și îngreuna administrarea.

• Dexrazoxan: Dexrazoxanul este un chelator de fier utilizat pentru reducerea efectelor cardiotoxice ale doxorubicinei. Administrat împreună cu aceasta, poate reduce frecvența reacțiilor adverse cardiace.

• Ciclofosfamidă: Asocierea cu doxorubicină poate crește riscul de cistită hemoragică și cardiotoxicitate. Utilizarea împreună a celor două medicamente necesită monitorizare atentă.

• Fenobarbital, fenitoină: Fenobarbitalul și fenitoina cresc clearance-ul plasmatic al doxorubicinei, ceea ce îi poate reduce eficacitatea și poate îngreuna obținerea efectului terapeutic dorit.

• Trastuzumab, mitomicină-C: Asocierea cu doxorubicină crește riscul cardiotoxicității. Funcția cardiacă trebuie monitorizată periodic, în special la pacienții tratați în combinație cu trastuzumab.

• 6-mercaptopurină: Asocierea cu 6-mercaptopurină crește riscul hepatotoxicității doxorubicinei. Se recomandă monitorizarea atentă a funcției hepatice.

Situații care necesită atenție

1. Disfuncție hepatică: Este necesară prudență la pacienții cu funcție hepatică anormală. În această situație se recomandă reducerea dozei.

2. Proprietate vezicantă puternică: Doxorubicina este un vezicant puternic. De aceea trebuie administrată atent pentru a preveni scurgerea în afara vasului. Creșterea presiunii asupra venelor în timpul perfuziei poate amplifica riscul scurgerii.

3. În caz de extravazare: Perfuzia trebuie oprită imediat, lichidul aspirat și aplicată gheață pe zona afectată. Pot fi aplicați steroizi locali, iar în cazurile severe se recomandă sprijinul chirurgiei plastice.

4. Monitorizare cardiacă: Funcția cardiacă trebuie monitorizată periodic înaintea și în timpul tratamentului prin evaluarea fracției de ejecție a ventriculului stâng (LVEF). Riscul cardiotoxicității poate crește la vârstnici (>70 de ani), la pacienții cu hipertensiune sau cu boală cardiacă preexistentă.

5. Interacțiunea cu radioterapia: La pacienții iradiați anterior poate apărea o „reacție de reactivare la radiații”, cu manifestări cutanate în zonele iradiate. Administrarea simultană a doxorubicinei și radioterapiei crește riscul toxicității cutanate.

6. Sensibilitate la soare: Pacienții trebuie informați să evite expunerea la soare și să folosească în aer liber haine protectoare sau produse de protecție solară.

7. Urină roșu-portocalie: După doxorubicină, urina poate deveni roșu-portocalie. Aceasta apare de obicei în primele 1-2 zile după tratament și este inofensivă.

8. Sarcină și alăptare: Doxorubicina este încadrată în categoria D pentru sarcină și poate afecta fătul. Utilizarea în sarcină nu este recomandată. Deoarece se consideră că poate trece în laptele matern, este contraindicată și în timpul alăptării.

Reacții adverse

1. Cardiotoxicitate: Poate produce leziuni ale mușchiului cardiac. Efectele acute (aritmii, tulburări de conducere) sunt de obicei tranzitorii. La o doză cumulativă >450 mg/m² însă, crește riscul insuficienței cardiace permanente.

2. Mielosupresie: Supresia măduvei osoase este frecventă. Scăderea globulelor albe (neutropenie) apare frecvent în timpul tratamentului și poate crește riscul infecțiilor.

3. Reacții adverse gastrointestinale: Greața, vărsăturile, mucozita și diareea sunt raportate frecvent.

4. Probleme cutanate și unghiale: Pot apărea modificări ale culorii unghiilor, erupții cutanate și reacție de reactivare la radiații.

5. Alopecie (căderea părului): Apare la aproape toți pacienții în timpul tratamentului, dar este reversibilă după încheierea acestuia.

6. Urină roșu-portocalie: Culoarea urinei se poate modifica în primele 1-2 zile după tratament; este o reacție adversă normală.

7. Extravazare: Scurgerea medicamentului în afara vasului poate produce leziuni tisulare și necroză la locul injecției. Aceasta este o reacție adversă gravă care necesită intervenție.