دوکسوروبیسین چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت بازپرداخت هزینه

• دارای تأیید FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 1974)
• نام بسته‌بندی و تولیدکننده، توزیع در ترکیه: نام بسته‌بندی نخستین مولکول اصلی Adriamisin (Pfizer) است؛ با نام‌های ژنریک مختلف نیز وجود دارد: Doxorubicin Koçak (Koçak Farma)، Doxtu (Onko & Koçsel)، Doxel (Nobel İlaç)، Doxorubicin Sandoz (Sandoz)، Adrimisin (Saba İlaç)
• نام مادهٔ مؤثره: دوکسوروبیسین
• روش تجویز: وریدی (IV)
• رده: آنتراسیکلین، آنتی‌بیوتیک ضدتومور
• دسته‌بندی: داروی شیمی‌درمانی
• سرطان‌هایی که برای آن‌ها تأیید شده است: در درمان انواع متعددی از سرطان، مانند سرطان پستان، ریهٔ سلول غیرکوچک، لوسمی، لنفوم، سرطان تخمدان و مثانه استفاده می‌شود.

دوکسوروبیسین چیست؟

دوکسوروبیسین داروی شیمی‌درمانی از گروه آنتراسیکلین‌هاست که از باکتری‌های جنس Streptomyces جدا می‌شود. با مهار ساخت و ترمیم DNA، از تکثیر سلول‌های سرطانی جلوگیری می‌کند.

سازوکار اثر آن چگونه است؟

دوکسوروبیسین برای کشتن سلول‌های سرطانی به DNA آن‌ها آسیب می‌رساند و تقسیمشان را متوقف می‌کند. این سازوکار به روش‌های زیر عمل می‌کند:

1. قرار گرفتن در DNA (اینترکالاسیون): دوکسوروبیسین میان زنجیره‌های DNA سلول قرار می‌گیرد و از عملکرد طبیعی DNA جلوگیری می‌کند. DNA برای نوسازی و تکثیر سلول حیاتی است. اما دوکسوروبیسین با آسیب به DNA، این فرایند را مختل می‌کند. آسیب DNA، رشد و تقسیم کنترل‌نشدهٔ سلول‌ها را متوقف می‌کند.

2. مهار تولید RNA: دوکسوروبیسین آنزیم‌های انتقال اطلاعات از DNA به RNA را مهار می‌کند. RNA برای ساخت پروتئین ضروری است. با مهار این فرایند، سلول نمی‌تواند پروتئین‌های موردنیاز را تولید یا عملکردهای حیاتی خود را انجام دهد.

3. ایجاد شکستگی در DNA: دوکسوروبیسین آنزیم توپوایزومراز II را که باز شدن و اتصال مجدد درست DNA را ممکن می‌کند، مهار می‌کند. بدون این آنزیم، شکستگی‌هایی در DNA ایجاد می‌شود. این آسیب، تقسیم سالم و بقای سلول‌ها را ناممکن می‌کند.

4. ایجاد رادیکال‌های آزاد زیان‌بار: دوکسوروبیسین موجب ایجاد مولکول‌های زیان‌باری به نام رادیکال‌های آزاد در سلول می‌شود. این رادیکال‌ها به DNA، پروتئین‌ها و غشای سلول آسیب جدی می‌رسانند و موجب مرگ آن می‌شوند. آسیب ناشی از رادیکال‌های آزاد، به‌ویژه یکی از دلایل سازوکار قدرتمند اثر دوکسوروبیسین است.

5. آسیب به غشای سلول: رادیکال‌های آزاد به غشای محافظ بیرونی سلول آسیب می‌رسانند. غشا ساختاری مهم برای محافظت از محیط درون سلول در برابر اثرات بیرونی است. آسیب غشا موجب خروج کنترل‌نشدهٔ محتویات سلول و مرگ آن می‌شود.

این سازوکارها با همکاری یکدیگر، رشد و تکثیر سلول‌های سرطانی را متوقف می‌کنند. اما ممکن است در سلول‌های سالم نیز رخ دهند. بنابراین دوکسوروبیسین می‌تواند به‌ویژه در بافت‌های حساس مانند سلول‌های قلب، اثر سمی داشته باشد. این اثرات باید در طول درمان به‌دقت پایش شوند.

تاریخچهٔ تأیید FDA (سازمان غذا و داروی ایالات متحده)

• 7 اوت 1974: FDA دوکسوروبیسین (Adriamycin) را برای درمان تومورهای جامد پیشرفته یا متاستاتیک و بدخیمی‌های خونی تأیید کرد.

• 1995: دوکسوروبیسین لیپوزومی (Doxil) برای درمان سارکوم کاپوزی مرتبط با AIDS تأیید FDA را دریافت کرد.

• 28 مه 1999: FDA دوکسوروبیسین لیپوزومی (Doxil) را برای بیماران مبتلا به سرطان پیشرفتهٔ تخمدان که به درمان مبتنی بر پلاتین پاسخ نمی‌دهند، تأیید کرد.

• 17 ژوئن 2005: دوکسوروبیسین لیپوزومی (Doxil) برای درمان سرطان متاستاتیک پستان، به‌ویژه در بیماران با شکست درمان‌های فاقد آنتراسیکلین، تأیید FDA دریافت کرد.

• 26 فوریهٔ 2007: FDA مصرف دوکسوروبیسین لیپوزومی را در ترکیب با بورتزومیب برای درمان مولتیپل میلوما تأیید کرد.

• 2020: دوکسوروبیسین برای انواع مختلف سرطان (مانند سرطان پستان، ریه و لنفوم) و موارد مصرف اضافی شکل‌های لیپوزومی آن، تأیید گسترده‌تری در برچسب FDA دریافت کرد.

مجوز در ترکیه

دوکسوروبیسین در ترکیه مجوز دارد و با نام‌های ژنریک متعدد موجود است. مصرف آن هم در تومورهای جامد و هم در بدخیمی‌های خونی تأیید شده است.

موارد مصرف درمانی 

دوکسوروبیسین برای پس‌رفت بیماری‌های نئوپلاستیک متعددی مانند سرطان پستان، ریه، مثانه، تیروئید و تخمدان، سارکوم استخوان و بافت نرم، لنفوم هوچکین و غیرهوچکین، نوروبلاستوما، تومور Wilms، لوسمی لنفوبلاستیک حاد و لوسمی میلوئید حاد اندیکاسیون دارد. تجویز داخل‌مثانه‌ای دوکسوروبیسین در تومورهای سطحی مثانه، هم پس از برداشت از راه مجرا (درمان پیشگیرانه) و هم برای اهداف درمانی اندیکاسیون دارد.

آیا هزینهٔ دوکسوروبیسین بازپرداخت می‌شود؟

در فهرست داروهایی است که برای تشخیص سرطان، شرط اندیکاسیون ندارند؛ برای تمام تشخیص‌های سرطان تحت پوشش بازپرداخت هزینهٔ سازمان تأمین اجتماعی ترکیه (SGK) است.

سازوکار مقاومت

سلول‌های سرطانی ممکن است با سازوکارهای زیر در برابر دوکسوروبیسین مقاوم شوند:

1. افزایش گلیکوپروتئین P170 (ژن مقاومت چنددارویی - MDR1): سلول‌های سرطانی پروتئین P170 موجود در غشای سلول را بیشتر تولید می‌کنند. این پروتئین با خارج کردن دارو از سلول، از تجمع آن درون سلول جلوگیری می‌کند. در نتیجه دوکسوروبیسین به‌اندازهٔ کافی در سلول تجمع نمی‌یابد و مؤثر نیست.

2. کاهش آنزیم توپوایزومراز II: دوکسوروبیسین برای افزایش آسیب DNA با آنزیم توپوایزومراز II برهم‌کنش دارد. اما سلول‌های سرطانی با کاهش تولید آنزیم، اثر دارو را تضعیف می‌کنند. با کاهش آنزیم، شکستگی‌هایی که باید دوکسوروبیسین در زنجیره‌های DNA ایجاد کند، رخ نمی‌دهند و سلول به تقسیم ادامه می‌دهد.

3. تغییر ساختار توپوایزومراز II: سلول‌های سرطانی جهش‌هایی ایجاد می‌کنند که ساختار آنزیم توپوایزومراز II را تغییر می‌دهند. این جهش‌ها توانایی اتصال دوکسوروبیسین به آنزیم را کاهش می‌دهند؛ در نتیجه دارو نمی‌تواند به DNA آسیب برساند.

4. افزایش تولید گلوتاتیون و پروتئین سولف‌هیدریل: سلول‌های سرطانی تولید مولکول‌های محافظی مانند گلوتاتیون را که رادیکال‌های آزاد را خنثی می‌کنند، افزایش می‌دهند. این مولکول‌ها مانع آسیب سلولی ناشی از رادیکال‌های آزادِ دوکسوروبیسین می‌شوند و سلول‌های سرطانی را در برابر دارو مقاوم‌تر می‌کنند.

این سازوکارها با کاهش اثربخشی دوکسوروبیسین، موجب مقاومت سلول‌های سرطانی به درمان می‌شوند.

جذب

دوکسوروبیسین فقط از مسیر وریدی تجویز می‌شود.

توزیع

دوکسوروبیسین به‌طور گسترده در بافت‌های بدن توزیع می‌شود، اما از سد خونی‌مغزی عبور نمی‌کند. حدود 75% از دارو به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شود. این اتصال، توزیع و اثر دارو در بافت‌ها را تعیین می‌کند. دوکسوروبیسین و متابولیت‌های آن به‌شکل متصل به پروتئین‌های پلاسما در گردش‌اند و این موضوع بر حرکت دارو در بدن اثر می‌گذارد.

متابولیسم

دوکسوروبیسین به‌طور گسترده در کبد متابولیزه می‌شود و به متابولیت فعال دوکسوروبیسینول و دیگر متابولیت‌های غیرفعال تبدیل می‌شود. حدود 40-50% از دارو از راه صفرا در مدفوع و کمتر از 10% از طریق کلیه دفع می‌شود. تنها مقدار کمی از دارو بدون تغییر (به‌صورت ترکیب اصلی) دفع می‌شود. دوکسوروبیسین ممکن است مدت طولانی در بدن بماند؛ نیمه‌عمر نهایی آن حدود 20-48 ساعت است. بنابراین پایش دقیق عملکرد کبد و کلیه در طول درمان اهمیت دارد.

فاصلهٔ دوزها

• به‌صورت تک‌دارویی: 60-75 mg/m² به‌صورت وریدی (IV) هر 3 هفته یک‌بار تجویز می‌شود.

• به‌صورت تک‌دارویی: 15-20 mg/m² به‌صورت وریدی (IV) هفتگی تجویز می‌شود.

• درمان ترکیبی: 45-60 mg/m² به‌صورت وریدی (IV) هر 3 هفته یک‌بار تجویز می‌شود.

• انفوزیون مداوم: 60-90 mg/m² به‌صورت وریدی (IV) طی 96 ساعت تجویز می‌شود.

تداخلات دارویی

• دگزامتازون، 5-FU، هپارین: دوکسوروبیسین با دگزامتازون، 5-فلورواوراسیل (5-FU) و هپارین ناسازگار است، زیرا مصرف هم‌زمان ممکن است موجب تشکیل رسوب شود. این وضعیت ممکن است اثر دارو را کاهش دهد و تجویز آن را دشوار کند.

• دکسرازوکسان: دکسرازوکسان یک عامل شلاته‌کنندهٔ آهن است که برای کاهش سمیت قلبی دوکسوروبیسین استفاده می‌شود. تجویز آن همراه با دوکسوروبیسین ممکن است فراوانی عوارض قلبی را کاهش دهد.

• سیکلوفسفامید: مصرف همراه با دوکسوروبیسین ممکن است خطر سیستیت خونریزی‌دهنده و سمیت قلبی را افزایش دهد. در مصرف هم‌زمان این دو دارو، پایش دقیق ضروری است.

• فنوباربیتال، فنی‌توئین: فنوباربیتال و فنی‌توئین کلیرانس پلاسمایی دوکسوروبیسین را افزایش می‌دهند. این وضعیت ممکن است اثربخشی دارو را کاهش دهد و رسیدن به اثر درمانی مطلوب را دشوار کند.

• تراستوزوماب، میتومایسین-C: مصرف دوکسوروبیسین همراه این داروها خطر سمیت قلبی را افزایش می‌دهد. به‌ویژه در بیمارانی که آن را همراه با تراستوزوماب دریافت می‌کنند، پایش منظم عملکرد قلب ضروری است.

• 6-مرکاپتوپورین: در مصرف هم‌زمان با 6-مرکاپتوپورین، خطر سمیت کبدی دوکسوروبیسین افزایش می‌یابد. پایش دقیق عملکرد کبد توصیه می‌شود.

موارد نیازمند توجه

1. اختلال عملکرد کبد: در بیماران دارای ناهنجاری عملکرد کبد باید احتیاط کرد. در این وضعیت کاهش دوز توصیه می‌شود.

2. خاصیت تاول‌زایی قوی: دوکسوروبیسین یک وزیکانت قوی است. بنابراین برای جلوگیری از نشت دارو به بیرون رگ باید با دقت تجویز شود. افزایش فشار بر رگ در طول انفوزیون ممکن است خطر نشت را بیشتر کند.

3. در صورت نشت خارج‌رگی: اگر نشت خارج‌رگی رخ دهد، باید فوراً انفوزیون متوقف، مایع خارج و روی ناحیهٔ آسیب‌دیده یخ گذاشته شود. می‌توان استروئید موضعی تجویز کرد و در موارد شدید، کمک گرفتن از جراحی پلاستیک توصیه می‌شود.

4. پایش قلبی: عملکرد قلب باید پیش و حین درمان به‌طور منظم با ارزیابی کسر جهشی بطن چپ (LVEF) پایش شود. خطر سمیت قلبی ممکن است در سالمندان (>70 سال)، افراد مبتلا به پرفشاری خون یا بیماری قلبی قبلی افزایش یابد.

5. تداخل با پرتودرمانی: در بیمارانی که قبلاً پرتودرمانی دریافت کرده‌اند، ممکن است «واکنش یادآوری پرتو» رخ دهد و در نواحی پرتودیده واکنش پوستی ایجاد کند. تجویز هم‌زمان دوکسوروبیسین و پرتودرمانی، خطر سمیت پوستی را افزایش می‌دهد.

6. حساسیت به نور خورشید: باید به بیماران گفته شود از مواجهه با خورشید پرهیز کنند و بیرون از خانه از پوشاک محافظ یا ضدآفتاب استفاده کنند.

7. ادرار قرمز–نارنجی: ممکن است پس از درمان با دوکسوروبیسین، ادرار قرمز–نارنجی شود. این وضعیت معمولاً در 1-2 روز پس از درمان رخ می‌دهد و بی‌ضرر است.

8. بارداری و شیردهی: دوکسوروبیسین در ردهٔ بارداری D قرار دارد و خطر آسیب به جنین دارد؛ بنابراین مصرف آن در بارداری توصیه نمی‌شود. همچنین به دلیل احتمال ورود دارو به شیر مادر، مصرف آن در شیردهی منع دارد.

عوارض جانبی

1. سمیت قلبی: ممکن است به عضلهٔ قلب آسیب برساند. اثرات حاد (آریتمی، اختلال هدایت) معمولاً گذرا هستند. اما وقتی دوز تجمعی >450 mg/m² باشد، خطر نارسایی دائمی قلب افزایش می‌یابد.

2. سرکوب مغز استخوان: سرکوب مغز استخوان شایع است. کاهش گلبول‌های سفید (نوتروپنی) در طول درمان شایع است و ممکن است خطر عفونت را افزایش دهد.

3. عوارض گوارشی: تهوع، استفراغ، موکوزیت و اسهال به‌طور شایع گزارش شده‌اند.

4. مشکلات پوست و ناخن: تغییر رنگ ناخن، بثورات پوستی و واکنش یادآوری پرتو ممکن است دیده شوند.

5. آلوپسی (ریزش مو): تقریباً در تمام بیماران حین درمان دیده می‌شود، اما پس از درمان برگشت‌پذیر است.

6. ادرار قرمز–نارنجی: ممکن است در 1-2 روز پس از درمان، رنگ ادرار تغییر کند؛ این عارضه طبیعی است.

7. نشت خارج‌رگی: نشت دارو به بیرون رگ ممکن است موجب آسیب و نکروز بافت در محل تزریق شود. این عارضه جدی است و به مداخله نیاز دارد.