რა არის დოქსორუბიცინი? FDA-ს დამტკიცება, თურქეთში რეგისტრაცია და ანაზღაურების მდგომარეობა

• FDA-ს მიერ დამტკიცებული: დიახ (პირველი დამტკიცების თარიღი: 1974)
• სავაჭრო სახელი და მწარმოებელი, გავრცელება თურქეთში: თავდაპირველი ორიგინალური მოლეკულის სავაჭრო სახელია Adriamisin (Pfizer); არსებობს სხვადასხვა გენერიკული სახელითაც: Doxorubicin Koçak (Koçak Farma), Doxtu (Onko & Koçsel), Doxel (Nobel İlaç), Doxorubicin Sandoz (Sandoz), Adrimisin (Saba İlaç)
• აქტიური ნივთიერების დასახელება: დოქსორუბიცინი
• გამოყენების ფორმა: ინტრავენური (IV)
• კლასი: ანტრაციკლინი, სიმსივნის საწინააღმდეგო ანტიბიოტიკი
• კატეგორია: ქიმიოთერაპიული პრეპარატი
• კიბოს ტიპები, რომელთათვისაც დამტკიცებულია: გამოიყენება მრავალი კიბოს სამკურნალოდ, მათ შორის ძუძუს კიბოს, ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს, ლეიკემიის, ლიმფომის, საკვერცხისა და შარდის ბუშტის კიბოს დროს.

რა არის დოქსორუბიცინი?

დოქსორუბიცინი Streptomyces გვარის ბაქტერიებიდან გამოყოფილი ანტრაციკლინური ქიმიოთერაპიული პრეპარატია. DNA-ის სინთეზისა და აღდგენის დათრგუნვით კიბოს უჯრედების გამრავლებას აფერხებს.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

დოქსორუბიცინი კიბოს უჯრედების მოსაკლავად მათ DNA-ს აზიანებს და დაყოფას აჩერებს. მექანიზმი შემდეგნაირად მუშაობს:

1. DNA-ში ჩასმა (ინტერკალაცია): დოქსორუბიცინი უჯრედის DNA ჯაჭვებს შორის თავსდება და მის ნორმალურ ფუნქციონირებას უშლის ხელს. DNA უჯრედის განახლებისა და გამრავლებისთვის სასიცოცხლოდ მნიშვნელოვანია. დოქსორუბიცინი DNA-ის დაზიანებით ამ პროცესს არღვევს. დაზიანება უჯრედების უკონტროლო ზრდასა და დაყოფას აჩერებს.

2. RNA-ის წარმოქმნას აფერხებს: დოქსორუბიცინი DNA-დან RNA-ზე ინფორმაციის გადამტან ფერმენტებს ბლოკავს. RNA ცილის სინთეზისთვის აუცილებელია. პროცესის შეფერხებისას უჯრედი საჭირო ცილებს ვეღარ წარმოქმნის და სასიცოცხლო ფუნქციებს ვერ ასრულებს.

3. DNA-ის წყვეტებს წარმოქმნის: დოქსორუბიცინი თრგუნავს ტოპოიზომერაზა II-ს, რომელიც DNA-ის სწორ გახსნასა და ხელახლა შეერთებას უზრუნველყოფს. ამ ფერმენტის გარეშე DNA-ში წყვეტები ჩნდება. დაზიანება უჯრედის ნორმალურ დაყოფასა და გადარჩენას შეუძლებელს ხდის.

4. მავნე თავისუფალ რადიკალებს წარმოქმნის: დოქსორუბიცინი უჯრედში თავისუფალი რადიკალების სახელით ცნობილ მავნე მოლეკულებს წარმოქმნის. ისინი უჯრედის DNA-ს, ცილებსა და მემბრანას სერიოზულად აზიანებს, რაც უჯრედის სიკვდილს იწვევს. განსაკუთრებით თავისუფალი რადიკალების დაზიანება დოქსორუბიცინის ძლიერი მოქმედების ერთ-ერთი მიზეზია.

5. უჯრედის მემბრანას აზიანებს: თავისუფალი რადიკალებით უჯრედის გარე დამცავი მემბრანა ზიანდება. ეს მნიშვნელოვანი სტრუქტურა უჯრედის შიდა გარემოს გარე გავლენისგან იცავს. მისი დაზიანება შიგთავსის უკონტროლო გამოთავისუფლებას იწვევს და უჯრედს კლავს.

ეს მექანიზმები ერთობლივად კიბოს უჯრედების ზრდასა და გამრავლებას აჩერებს, თუმცა არა მხოლოდ კიბოს, არამედ ჯანმრთელ უჯრედებშიც შეიძლება გამოვლინდეს. ამიტომ დოქსორუბიცინს განსაკუთრებით მგრძნობიარე ქსოვილებში, მაგალითად, გულის უჯრედებში, ტოქსიკური ეფექტები შეიძლება ჰქონდეს. მკურნალობისას მათ მჭიდრო დაკვირვება სჭირდება.

FDA-ს (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაცია) დამტკიცების ისტორია

• 1974 წლის 7 აგვისტო: დოქსორუბიცინი (Adriamycin) FDA-მ შორსწასული ან მეტასტაზური მყარი სიმსივნეებისა და ჰემატოლოგიური ავთვისებიანი დაავადებების სამკურნალოდ დაამტკიცა.

• 1995: ლიპოსომურმა დოქსორუბიცინმა (Doxil) AIDS-თან დაკავშირებული კაპოშის სარკომის სამკურნალოდ FDA-ს დამტკიცება მიიღო.

• 1999 წლის 28 მაისი: ლიპოსომური დოქსორუბიცინი (Doxil) FDA-მ შორსწასული საკვერცხის კიბოს მქონე პაციენტებისთვის დაამტკიცა, რომლებიც პლატინაზე დაფუძნებულ მკურნალობას არ პასუხობდნენ.

• 2005 წლის 17 ივნისი: ლიპოსომურმა დოქსორუბიცინმა (Doxil) მეტასტაზური ძუძუს კიბოს სამკურნალოდ FDA-ს დამტკიცება მიიღო, განსაკუთრებით ანტრაციკლინის არშემცველი მკურნალობის წარუმატებლობის შემდეგ.

• 2007 წლის 26 თებერვალი: FDA-მ მრავლობითი მიელომის სამკურნალოდ ბორტეზომიბთან კომბინაციაში ლიპოსომური დოქსორუბიცინის გამოყენება დაამტკიცა.

• 2020: დოქსორუბიცინმა FDA-ს ეტიკეტის ფარგლებში გაფართოებული დამტკიცება მიიღო სხვადასხვა კიბოსთვის, მაგალითად, ძუძუს, ფილტვის კიბოსა და ლიმფომისთვის, ასევე ლიპოსომური ფორმულაციებით დამატებითი ჩვენებებისთვის.

თურქეთში რეგისტრაცია

დოქსორუბიცინი თურქეთში რეგისტრირებულია და მრავალი გენერიკული სახელითაა ხელმისაწვდომი. მისი გამოყენება დამტკიცებულია როგორც მყარ სიმსივნეებში, ისე ჰემატოლოგიურ ავთვისებიან დაავადებებში.

თერაპიული ჩვენებები 

დოქსორუბიცინი ნაჩვენებია სხვადასხვა ნეოპლაზიური დაავადების რეგრესიისთვის: ძუძუს, ფილტვის, შარდის ბუშტის, ფარისებრი ჯირკვლისა და საკვერცხის კიბო; ძვლისა და რბილი ქსოვილების სარკომა; ჰოჯკინისა და არაჰოჯკინის ლიმფომები; ნეირობლასტომა; ვილმსის სიმსივნე; მწვავე ლიმფობლასტური და მწვავე მიელოიდური ლეიკემია. ინტრავეზიკალური გზით გამოყენებისას ნაჩვენებია შარდის ბუშტის ზედაპირული სიმსივნეებისთვის, როგორც ტრანსურეთრული რეზექციის შემდეგ პრევენციულად, ისე თერაპიული მიზნით.

ანაზღაურდება თუ არა დოქსორუბიცინი?

კიბოს დიაგნოზისას ჩვენების პირობის გარეშე გამოსაყენებელი პრეპარატების სიაშია და კიბოს ყველა დიაგნოზისთვის SGK-ის ანაზღაურებას ექვემდებარება.

რეზისტენტობის მექანიზმი

კიბოს უჯრედებს დოქსორუბიცინისადმი რეზისტენტობა შემდეგი მექანიზმებით შეიძლება განუვითარდეთ:

1. P170 გლიკოპროტეინის მატება (მრავალი წამლისადმი რეზისტენტობის გენი — MDR1): კიბოს უჯრედები მემბრანაში არსებულ P170 ცილას უფრო დიდი რაოდენობით წარმოქმნის. მას წამალი უჯრედის გარეთ გადააქვს და შიგნით დაგროვებას უშლის ხელს. შედეგად, დოქსორუბიცინი საკმარის დონემდე ვერ გროვდება და ვერ მოქმედებს.

2. ტოპოიზომერაზა II ფერმენტის შემცირება: დოქსორუბიცინი DNA-ის დაზიანების გასაზრდელად ტოპოიზომერაზა II-სთან ურთიერთქმედებს. კიბოს უჯრედები მისი წარმოქმნის შემცირებით წამლის მოქმედებას ასუსტებს. ფერმენტის შემცირებისას DNA-ში საჭირო წყვეტები აღარ წარმოიქმნება და უჯრედი დაყოფას განაგრძობს.

3. ტოპოიზომერაზა II-ის სტრუქტურული ცვლილებები: კიბოს უჯრედებში ჩნდება ტოპოიზომერაზა II-ის სტრუქტურის შემცვლელი მუტაციები. ისინი ფერმენტთან წამლის დაკავშირების უნარს ამცირებს და წამალი DNA-ს ვეღარ აზიანებს.

4. გლუტათიონისა და სულფჰიდრილური ცილის წარმოქმნის მატება: კიბოს უჯრედები ზრდის გლუტათიონის მსგავსი დამცავი მოლეკულების წარმოქმნას, რომლებიც თავისუფალ რადიკალებს ანეიტრალებს. ეს მოლეკულები დოქსორუბიცინს თავისუფალი რადიკალებით უჯრედის დაზიანებაში უშლის ხელს და კიბოს უჯრედებს უფრო გამძლეს ხდის.

ეს მექანიზმები დოქსორუბიცინის ეფექტიანობას ამცირებს და მკურნალობისადმი კიბოს უჯრედების რეზისტენტობას იწვევს.

შეწოვა

დოქსორუბიცინი მხოლოდ ინტრავენურად გამოიყენება.

განაწილება

დოქსორუბიცინი სხეულის ქსოვილებში ფართოდ ნაწილდება, თუმცა ჰემატოენცეფალურ ბარიერს ვერ გადის. დაახლოებით 75% პლაზმის ცილებს უკავშირდება. ეს კავშირი ქსოვილებს შორის განაწილებასა და მოქმედებას განსაზღვრავს. დოქსორუბიცინი და მისი მეტაბოლიტები სისხლში პლაზმის ცილებთან დაკავშირებულადაა, რაც ორგანიზმში მოძრაობაზე მოქმედებს.

მეტაბოლიზმი

დოქსორუბიცინი ღვიძლში ინტენსიურად მეტაბოლიზდება, აქტიურ დოქსორუბიცინოლად და სხვა არააქტიურ მეტაბოლიტებად გარდაიქმნება. დაახლოებით 40-50% ნაღველთან ერთად განავლით გამოიყოფა, 10%-ზე ნაკლები კი თირკმლებით გადის. მხოლოდ მცირე ნაწილი გამოიყოფა უცვლელი, ძირითადი ნაერთის სახით. დოქსორუბიცინი ორგანიზმში დიდხანს შეიძლება დარჩეს: ტერმინალური ნახევარგამოყოფის პერიოდი დაახლოებით 20-48 საათია. ამიტომ მკურნალობისას ღვიძლისა და თირკმლის ფუნქციებს მჭიდრო დაკვირვება სჭირდება.

დოზის დიაპაზონი

• მონოთერაპია: 60-75 mg/m² ინტრავენურად (IV) ყოველ 3 კვირაში ერთხელ.

• მონოთერაპია: 15-20 mg/m² ინტრავენურად (IV) ყოველკვირეულად.

• კომბინირებული მკურნალობა: 45-60 mg/m² ინტრავენურად (IV) ყოველ 3 კვირაში ერთხელ.

• უწყვეტი ინფუზია: 60-90 mg/m² ინტრავენურად (IV) 96 საათის განმავლობაში.

წამალთაშორისი ურთიერთქმედებები

• დექსამეტაზონი, 5-FU, ჰეპარინი: დოქსორუბიცინი შეუთავსებელია დექსამეტაზონთან, 5-ფლუოროურაცილთან (5-FU) და ჰეპარინთან, რადგან ერთად გამოყენებამ შეიძლება ნალექი წარმოქმნას. ამან შეიძლება მოქმედება შეამციროს და გამოყენება გაართულოს.

• დეკრაზოქსანი: დეკრაზოქსანი რკინის შემაკავშირებელი აგენტია, რომელიც დოქსორუბიცინის კარდიოტოქსიკური ეფექტების შესამცირებლად გამოიყენება. დოქსორუბიცინთან ერთად მიცემამ გულის გვერდითი მოვლენების სიხშირე შეიძლება შეამციროს.

• ციკლოფოსფამიდი: დოქსორუბიცინთან ერთად გამოყენებამ ჰემორაგიული ცისტიტისა და კარდიოტოქსიკურობის რისკი შეიძლება გაზარდოს. ერთობლივი გამოყენებისას ფრთხილი მონიტორინგია საჭირო.

• ფენობარბიტალი, ფენიტოინი: ფენობარბიტალი და ფენიტოინი დოქსორუბიცინის პლაზმურ კლირენსს ზრდის. ამან ეფექტიანობა შეიძლება შეამციროს და სასურველი თერაპიული ეფექტის მიღწევა გაართულოს.

• ტრასტუზუმაბი, მიტომიცინ-C: ამ პრეპარატებთან დოქსორუბიცინის გამოყენება კარდიოტოქსიკურობის რისკს ზრდის. გულის ფუნქციის რეგულარული კონტროლი განსაკუთრებით ტრასტუზუმაბთან კომბინაციისასაა საჭირო.

• 6-მერკაპტოპურინი: 6-მერკაპტოპურინთან ერთად დოქსორუბიცინის გამოყენება ჰეპატოტოქსიკურობის რისკს ზრდის. რეკომენდებულია ღვიძლის ფუნქციის მჭიდრო კონტროლი.

საყურადღებო მდგომარეობები

1. ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა: ღვიძლის დარღვეული ფუნქციის მქონე პაციენტებში სიფრთხილეა საჭირო. ასეთ დროს რეკომენდებულია დოზის შემცირება.

2. ძლიერი ვეზიკანტური თვისება: დოქსორუბიცინი ძლიერი ვეზიკანტია. ამიტომ ვენის გარეთ გაჟონვის თავიდან ასაცილებლად ფრთხილად უნდა გამოიყენონ. ინფუზიისას ვენებზე წნევის ზრდამ გაჟონვის რისკი შეიძლება გაზარდოს.

3. ექსტრავაზაციის შემთხვევა: ექსტრავაზაციისას ინფუზია დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს, სითხე ამოიღონ და დაზიანებულ ადგილზე ყინული დაიდოს. შეიძლება ადგილობრივი სტეროიდი გამოიყენონ, მძიმე შემთხვევაში კი პლასტიკური ქირურგიის დახმარებაა რეკომენდებული.

4. გულის მონიტორინგი: მკურნალობამდე და მის განმავლობაში გულის ფუნქცია რეგულარულად უნდა გაკონტროლდეს მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის (LVEF) შეფასებით. კარდიოტოქსიკურობის რისკი შეიძლება გაიზარდოს ხანდაზმულებში (>70 წელი), ჰიპერტენზიისა და მანამდე არსებული გულის დაავადებისას.

5. რადიოთერაპიასთან ურთიერთქმედება: მანამდე დასხივებულ პაციენტებში შეიძლება „რადიაციული გახსენების რეაქცია“ გამოვლინდეს, რაც დასხივებულ უბნებში კანის რეაქციებს იწვევს. დოქსორუბიცინისა და რადიოთერაპიის ერთდროული გამოყენება კანის ტოქსიკურობის რისკს ზრდის.

6. მზისადმი მგრძნობელობა: პაციენტებს უნდა ეთქვათ, რომ მოერიდონ მზეზე ყოფნას და გარეთ დამცავი ტანსაცმელი ან მზისგან დამცავი საშუალება გამოიყენონ.

7. წითელ-ნარინჯისფერი შარდი: დოქსორუბიცინის შემდეგ შარდს შეიძლება წითელ-ნარინჯისფერი ფერი მიეცეს. ეს ჩვეულებრივ მკურნალობიდან 1-2 დღეში ჩნდება და უვნებელია.

8. ორსულობა და ძუძუთი კვება: დოქსორუბიცინი ორსულობის D კატეგორიას მიეკუთვნება და ნაყოფის დაზიანების რისკს შეიცავს. ამიტომ ორსულობისას მისი გამოყენება რეკომენდებული არ არის. ასევე ძუძუთი კვებისას უკუნაჩვენებია, რადგან დედის რძეში გადასვლა სავარაუდოა.

გვერდითი მოვლენები

1. კარდიოტოქსიკურობა: შეიძლება გულის კუნთის დაზიანება გამოიწვიოს. მწვავე ეფექტები (არითმია, გამტარობის დარღვევა) ჩვეულებრივ დროებითია. თუმცა კუმულაციური დოზის >450 mg/m² დროს მუდმივი გულის უკმარისობის რისკი იზრდება.

2. მიელოსუპრესია: ძვლის ტვინის დათრგუნვა ხშირია. მკურნალობისას სისხლის თეთრი უჯრედების შემცირება (ნეიტროპენია) ხშირია და ინფექციის რისკს ზრდის.

3. კუჭ-ნაწლავის გვერდითი მოვლენები: ხშირადაა აღწერილი გულისრევა, ღებინება, მუკოზიტი და დიარეა.

4. კანისა და ფრჩხილების პრობლემები: შეიძლება ფრჩხილების ფერის ცვლილება, გამონაყარი და რადიაციული გახსენების რეაქცია გამოვლინდეს.

5. ალოპეცია (თმის ცვენა): მკურნალობისას თითქმის ყველა პაციენტში გვხვდება, თუმცა დასრულების შემდეგ შექცევადია.

6. წითელ-ნარინჯისფერი შარდი: მკურნალობიდან 1-2 დღეში შარდის ფერი შეიძლება შეიცვალოს; ეს ნორმალური გვერდითი მოვლენაა.

7. ექსტრავაზაცია: ვენიდან წამლის გაჟონვამ ინექციის ადგილას ქსოვილის დაზიანება და ნეკროზი შეიძლება გამოიწვიოს. ეს მძიმე გვერდითი მოვლენაა და ჩარევას მოითხოვს.