Доксорубицин — что это? Одобрение FDA, регистрация в Турции и возмещение стоимости

• Одобрен FDA: да (дата первого одобрения: 1974 год)
• Торговые наименования, производители и распространение в Турции: оригинальный препарат первоначально выпускался под названием Adriamisin (Pfizer); также доступны дженерики под различными названиями: Doxorubicin Koçak (Koçak Farma), Doxtu (Onko & Koçsel), Doxel (Nobel İlaç), Doxorubicin Sandoz (Sandoz), Adrimisin (Saba İlaç)
• Название действующего вещества: доксорубицин
• Способ применения: внутривенно (IV)
• Класс: антрациклин, противоопухолевый антибиотик
• Категория: химиотерапевтический препарат
• Онкологические заболевания, при которых одобрен: применяется при многих видах рака, в том числе раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, лейкозах, лимфомах, раке яичников и мочевого пузыря.

Что такое доксорубицин?

Доксорубицин — химиотерапевтический препарат группы антрациклинов, выделенный из бактерий рода Streptomyces. Он препятствует размножению раковых клеток, подавляя синтез и репарацию DNA.

Каков механизм действия?

Доксорубицин повреждает DNA раковых клеток и останавливает их деление, чтобы уничтожить их. Этот механизм действует следующим образом:

1. Встраивание в DNA (интеркаляция): Доксорубицин встраивается между цепями DNA клетки. Это нарушает нормальные функции DNA, жизненно важной для обновления и размножения клеток. Повреждая DNA, доксорубицин нарушает этот процесс. Повреждение DNA останавливает бесконтрольный рост и деление клеток.

2. Подавление образования RNA: Доксорубицин блокирует ферменты, обеспечивающие передачу информации от DNA к RNA. RNA необходима для синтеза белка. При блокировании этого процесса клетка не может производить необходимые белки и выполнять жизненно важные функции.

3. Образование разрывов DNA: Доксорубицин подавляет фермент топоизомеразу II, который обеспечивает правильное раскручивание и последующее соединение DNA. Без этого фермента в DNA возникают разрывы. Такое повреждение делает нормальное деление и выживание клеток невозможными.

4. Образование повреждающих свободных радикалов: Доксорубицин вызывает образование в клетке вредных молекул — свободных радикалов. Они серьезно повреждают DNA, белки и мембрану клетки, приводя к ее гибели. В частности, свободнорадикальное повреждение — одна из причин выраженного действия доксорубицина.

5. Повреждение клеточной мембраны: Под воздействием свободных радикалов повреждается внешняя защитная мембрана клетки. Она защищает внутреннюю среду от внешних воздействий. Повреждение мембраны приводит к бесконтрольному выходу содержимого клетки и ее гибели.

Совместно эти механизмы останавливают рост и размножение раковых клеток. Однако они действуют не только в раковых, но и в здоровых клетках. Поэтому доксорубицин может вызывать токсические эффекты в чувствительных тканях, особенно в клетках сердца. Во время лечения эти эффекты требуют тщательного контроля.

История одобрений FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• 7 августа 1974 года: FDA одобрило доксорубицин (Adriamycin) для лечения распространенных или метастатических солидных опухолей и гематологических злокачественных заболеваний.

• 1995 год: липосомальный доксорубицин (Doxil) получил одобрение FDA для лечения саркомы Капоши, связанной со СПИДом.

• 28 мая 1999 года: FDA одобрило липосомальный доксорубицин (Doxil) для лечения распространенного рака яичников, не ответившего на платиносодержащую терапию.

• 17 июня 2005 года: липосомальный доксорубицин (Doxil) получил одобрение FDA при метастатическом раке молочной железы, особенно после неудачи схем без антрациклинов.

• 26 февраля 2007 года: FDA одобрило липосомальный доксорубицин в сочетании с бортезомибом при множественной миеломе.

• 2020 год: доксорубицин получил расширенное одобрение FDA для применения при различных видах рака, таких как рак молочной железы, легкого и лимфомы, а его липосомальные формы — по дополнительным показаниям.

Регистрация в Турции

Доксорубицин зарегистрирован в Турции и доступен под многими названиями дженериков. Одобрено применение как при солидных, так и при гематологических злокачественных опухолях.

Терапевтические показания 

Доксорубицин показан для достижения регрессии различных опухолевых заболеваний: рака молочной железы, легкого, мочевого пузыря, щитовидной железы и яичников, костных и мягкотканных сарком, лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом, нейробластомы, опухоли Вильмса, острого лимфобластного и острого миелоидного лейкоза. При внутрипузырном введении он показан при поверхностных опухолях мочевого пузыря как после трансуретральной резекции для профилактики, так и с терапевтической целью.

Возмещается ли стоимость доксорубицина?

Он включен в турецкий перечень препаратов, для которых при онкологическом диагнозе не требуется соответствие определенному показанию; стоимость возмещается SGK при всех онкологических диагнозах.

Механизмы устойчивости

Раковые клетки могут развивать устойчивость к доксорубицину следующими путями:

1. Повышение уровня гликопротеина P170 (ген множественной лекарственной устойчивости MDR1): Раковые клетки вырабатывают больше мембранного белка P170. Он выводит препарат из клетки, препятствуя его накоплению. В результате доксорубицин не достигает достаточной внутриклеточной концентрации и не может эффективно действовать.

2. Снижение уровня топоизомеразы II: Доксорубицин взаимодействует с топоизомеразой II, усиливая повреждение DNA. Однако раковые клетки ослабляют его действие, снижая выработку этого фермента. При его недостатке в цепях DNA не возникают разрывы, которые должен вызывать доксорубицин, и клетка продолжает делиться.

3. Изменение структуры топоизомеразы II: В раковых клетках возникают мутации, изменяющие структуру топоизомеразы II. Они снижают способность доксорубицина связываться с ферментом, в результате чего препарат не может повреждать DNA.

4. Повышенная выработка глутатиона и сульфгидрильных белков: Раковые клетки усиливают образование защитных молекул, таких как глутатион, которые нейтрализуют свободные радикалы. Это препятствует свободнорадикальному повреждению клеток доксорубицином и повышает их устойчивость к препарату.

Эти механизмы снижают эффективность доксорубицина, вызывая устойчивость раковых клеток к лечению.

Всасывание

Доксорубицин вводят только внутривенно.

Распределение

Доксорубицин широко распределяется в тканях, но не проникает через гематоэнцефалический барьер. Около 75% препарата связывается с белками плазмы. Это связывание определяет его распределение между тканями и действие. Доксорубицин и его метаболиты циркулируют в связанном с белками виде, что влияет на движение препарата в организме.

Метаболизм

Доксорубицин интенсивно метаболизируется в печени с образованием активного метаболита доксорубицинола и других неактивных метаболитов. Около 40-50% препарата выводится с желчью и калом, менее 10% — почками. Лишь небольшое количество выводится в неизмененном виде, как исходное соединение. Доксорубицин может длительно сохраняться в организме: терминальный период полувыведения составляет около 20-48 часов. Поэтому во время лечения важен тщательный контроль функции печени и почек.

Диапазон доз

• Монотерапия: 60-75 mg/m² внутривенно (IV) каждые 3 недели.

• Монотерапия: 15-20 mg/m² внутривенно (IV) еженедельно.

• Комбинированная терапия: 45-60 mg/m² внутривенно (IV) каждые 3 недели.

• Непрерывная инфузия: 60-90 mg/m² внутривенно (IV) в течение 96 часов.

Лекарственные взаимодействия

• Дексаметазон, 5-FU, гепарин: Доксорубицин несовместим с дексаметазоном, 5-фторурацилом (5-FU) и гепарином, поскольку при совместном применении возможно образование осадка. Это может снижать действие препарата и затруднять введение.

• Декразоксан: Декразоксан — железохелатирующее средство, применяемое для уменьшения кардиотоксичности доксорубицина. При совместном введении он может снижать частоту сердечных побочных эффектов.

• Циклофосфамид: При совместном применении с доксорубицином может повышаться риск геморрагического цистита и кардиотоксичности. Такая комбинация требует тщательного наблюдения.

• Фенобарбитал, фенитоин: Фенобарбитал и фенитоин повышают плазменный клиренс доксорубицина. Это может снижать его эффективность и затруднять достижение желаемого терапевтического эффекта.

• Трастузумаб, митомицин-C: При совместном применении этих препаратов с доксорубицином повышается риск кардиотоксичности. Особенно важен регулярный контроль функции сердца при комбинации с трастузумабом.

• 6-меркаптопурин: При сочетании с 6-меркаптопурином повышается риск гепатотоксичности доксорубицина. Рекомендуется тщательно контролировать функцию печени.

Ситуации, требующие внимания

1. Нарушение функции печени: При отклонениях показателей функции печени необходима осторожность. В этом случае рекомендуется уменьшить дозу.

2. Выраженные везикантные свойства: Доксорубицин — сильный везикант. Поэтому его необходимо вводить осторожно, избегая выхода за пределы вены. Повышение давления на сосуды во время инфузии может увеличивать риск утечки препарата.

3. При экстравазации: При экстравазации инфузию следует немедленно прекратить, аспирировать жидкость и приложить лед к пораженному участку. Возможно местное применение стероидов, а в тяжелых случаях рекомендуется помощь пластического хирурга.

4. Кардиологический контроль: Функцию сердца следует регулярно контролировать до и во время лечения, оценивая фракцию выброса левого желудочка (LVEF). Риск кардиотоксичности может повышаться у пожилых пациентов (>70 лет), при гипертонии или предшествующих заболеваниях сердца.

5. Взаимодействие с лучевой терапией: У ранее облученных пациентов может возникать «реакция возврата лучевого повреждения» — кожная реакция в зоне прежнего облучения. При одновременном применении доксорубицина и лучевой терапии риск кожной токсичности повышается.

6. Чувствительность к солнечному свету: Пациентов следует предупредить о необходимости избегать солнечного воздействия и использовать защитную одежду или солнцезащитные средства на улице.

7. Красно-оранжевая моча: После лечения доксорубицином моча может окрашиваться в красно-оранжевый цвет. Обычно это происходит в течение 1-2 дней после введения и безвредно.

8. Беременность и грудное вскармливание: Доксорубицин относится к категории D при беременности и может причинить вред плоду. Поэтому его применение при беременности не рекомендуется. Кроме того, поскольку предполагается выделение препарата с грудным молоком, применение во время грудного вскармливания противопоказано.

Побочные эффекты

1. Кардиотоксичность: Может повреждать сердечную мышцу. Острые эффекты — аритмия и нарушения проводимости — обычно преходящие. Однако при накопленной дозе >450 mg/m² риск необратимой сердечной недостаточности повышается.

2. Миелосупрессия: Подавление костного мозга встречается часто. Снижение числа лейкоцитов (нейтропения) нередко наблюдается во время лечения и может повышать риск инфекций.

3. Желудочно-кишечные побочные эффекты: Часто сообщалось о тошноте, рвоте, мукозите и диарее.

4. Проблемы кожи и ногтей: Возможны изменение цвета ногтей, кожная сыпь и реакция возврата лучевого повреждения.

5. Алопеция (выпадение волос): Возникает почти у всех пациентов во время лечения, но обратима после его завершения.

6. Красно-оранжевая моча: Изменение цвета мочи в течение 1-2 дней после лечения — обычный побочный эффект.

7. Экстравазация: При выходе препарата за пределы сосуда в месте введения возможны повреждение и некроз тканей. Это серьезный побочный эффект, требующий вмешательства.