Was ist Doxorubicin? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Erstattungsstatus

• FDA-zugelassen: Ja (Erstzulassung: 1974)
• Handelsname, Hersteller und Vertrieb in der Türkei: Das Originalpräparat heißt Adriamisin (Pfizer). Daneben gibt es verschiedene Generika: Doxorubicin Koçak (Koçak Farma), Doxtu (Onko & Koçsel), Doxel (Nobel İlaç), Doxorubicin Sandoz (Sandoz) und Adrimisin (Saba İlaç).
• Wirkstoffname: Doxorubicin
• Art der Anwendung: Intravenös (IV)
• Wirkstoffklasse: Anthrazyklin, Antitumor-Antibiotikum
• Kategorie: Chemotherapeutikum
• Zugelassene Krebserkrankungen: Es wird zur Behandlung vieler Krebsarten eingesetzt, darunter Brustkrebs, nichtkleinzelliger Lungenkrebs, Leukämie, Lymphome, Eierstockkrebs und Blasenkrebs.

Was ist Doxorubicin?

Doxorubicin ist ein Chemotherapeutikum aus der Gruppe der Anthrazykline, das aus Bakterien der Gattung Streptomyces isoliert wird. Es hemmt die Vermehrung von Krebszellen, indem es DNA-Synthese und DNA-Reparatur unterdrückt.

Wie wirkt Doxorubicin?

Doxorubicin schädigt die DNA der Krebszellen und stoppt ihre Teilung, um sie abzutöten. Dies geschieht über folgende Mechanismen:

1. Einlagerung in die DNA (Interkalation): Doxorubicin lagert sich zwischen die DNA-Stränge der Zelle ein und behindert damit deren normale Funktion. Die DNA ist für die Erneuerung und Vermehrung von Zellen lebenswichtig. Durch die Schädigung der DNA stört Doxorubicin diese Vorgänge. Der DNA-Schaden stoppt das unkontrollierte Wachstum und die Teilung der Zellen.

2. Hemmung der RNA-Produktion: Doxorubicin blockiert Enzyme, die Informationen von der DNA auf die RNA übertragen. RNA wird für die Proteinsynthese benötigt. Wird dieser Vorgang gehemmt, kann die Zelle die notwendigen Proteine nicht mehr bilden und ihre lebenswichtigen Funktionen nicht erfüllen.

3. Erzeugung von DNA-Brüchen: Doxorubicin hemmt das Enzym Topoisomerase II, das die DNA ordnungsgemäß entwindet und wieder verbindet. Ohne dieses Enzym entstehen DNA-Brüche. Diese Schäden machen eine normale Zellteilung und das Überleben der Zellen unmöglich.

4. Bildung schädlicher freier Radikale: Doxorubicin führt in der Zelle zur Bildung schädlicher Moleküle, der sogenannten freien Radikale. Sie schädigen DNA, Proteine und Zellmembran erheblich und führen zum Zelltod. Insbesondere diese Radikalschäden tragen zur starken Wirkung von Doxorubicin bei.

5. Schädigung der Zellmembran: Freie Radikale schädigen die äußere schützende Zellmembran. Sie ist eine wichtige Struktur, die das Zellinnere vor äußeren Einflüssen bewahrt. Durch den Schaden können Zellbestandteile unkontrolliert austreten, wodurch die Zelle stirbt.

Diese Mechanismen wirken zusammen und stoppen Wachstum und Vermehrung der Krebszellen. Sie können jedoch auch gesunde Zellen betreffen. Deshalb kann Doxorubicin insbesondere in empfindlichen Geweben wie den Herzmuskelzellen toxisch wirken. Diese Auswirkungen müssen während der Behandlung engmaschig überwacht werden.

Zulassungsgeschichte bei der FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde)

• 7. August 1974: Die FDA ließ Doxorubicin (Adriamycin) zur Behandlung fortgeschrittener oder metastasierter solider Tumoren und hämatologischer Malignome zu.

• 1995: Liposomales Doxorubicin (Doxil) erhielt die FDA-Zulassung zur Behandlung des AIDS-assoziierten Kaposi-Sarkoms.

• 28. Mai 1999: Die FDA ließ liposomales Doxorubicin (Doxil) zur Behandlung von fortgeschrittenem Eierstockkrebs zu, der nicht auf eine platinhaltige Therapie anspricht.

• 17. Juni 2005: Liposomales Doxorubicin (Doxil) erhielt die FDA-Zulassung bei metastasiertem Brustkrebs, insbesondere nach Versagen anthrazyklinfreier Behandlungen.

• 26. Februar 2007: Die FDA ließ liposomales Doxorubicin in Kombination mit Bortezomib zur Behandlung des multiplen Myeloms zu.

• 2020: Doxorubicin erhielt eine erweiterte FDA-Zulassung für verschiedene Krebsarten wie Brustkrebs, Lungenkrebs und Lymphome sowie für zusätzliche Indikationen mit liposomalen Formulierungen.

Zulassung in der Türkei

Doxorubicin ist in der Türkei zugelassen und unter zahlreichen Generikanamen erhältlich. Es ist sowohl für solide Tumoren als auch für hämatologische Malignome zugelassen.

Therapeutische Indikationen 

Doxorubicin ist zur Rückbildung verschiedener neoplastischer Erkrankungen indiziert, darunter Brust-, Lungen-, Blasen-, Schilddrüsen- und Eierstockkrebs, Knochen- und Weichteilsarkome, Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome, Neuroblastom, Wilms-Tumor, akute lymphatische und akute myeloische Leukämie. Bei intravesikaler Anwendung ist es für oberflächliche Blasentumoren indiziert, sowohl zur Vorbeugung nach transurethraler Resektion als auch zur Behandlung.

Wird Doxorubicin erstattet?

Es steht in der türkischen Liste der Arzneimittel, für die bei einer Krebsdiagnose keine bestimmte Indikation vorausgesetzt wird. Die türkische SGK erstattet es bei allen Krebsdiagnosen.

Resistenzmechanismen

Krebszellen können über folgende Mechanismen eine Resistenz gegenüber Doxorubicin entwickeln:

1. Vermehrtes P170-Glykoprotein (Multidrug-Resistance-Gen MDR1): Krebszellen produzieren mehr des Membranproteins P170. Dieses transportiert das Arzneimittel aus der Zelle und verhindert seine Anreicherung. Dadurch erreicht Doxorubicin intrazellulär keine ausreichend hohen Konzentrationen und kann nicht wirksam werden.

2. Verminderte Menge an Topoisomerase II: Doxorubicin interagiert mit der Topoisomerase II, um DNA-Schäden zu verstärken. Krebszellen können jedoch die Produktion dieses Enzyms verringern und so die Wirkung abschwächen. Bei geringerer Enzymmenge entstehen die durch Doxorubicin angestrebten DNA-Strangbrüche nicht, und die Zelle teilt sich weiter.

3. Strukturveränderungen der Topoisomerase II: Krebszellen entwickeln Mutationen, die die Struktur der Topoisomerase II verändern. Dadurch kann Doxorubicin schlechter an das Enzym binden und die DNA nicht mehr schädigen.

4. Verstärkte Bildung von Glutathion und Sulfhydrylproteinen: Krebszellen verstärken die Bildung schützender Moleküle wie Glutathion, die freie Radikale neutralisieren. Diese Moleküle verhindern die durch freie Radikale vermittelte Zellschädigung durch Doxorubicin. Dadurch werden die Krebszellen widerstandsfähiger gegenüber dem Arzneimittel.

Diese Mechanismen verringern die Wirksamkeit von Doxorubicin und führen zu einer Therapieresistenz der Krebszellen.

Resorption

Doxorubicin wird ausschließlich intravenös verabreicht.

Verteilung

Doxorubicin verteilt sich weit im Körpergewebe, kann die Blut-Hirn-Schranke jedoch nicht überwinden. Etwa 75% sind an Plasmaproteine gebunden. Diese Bindung beeinflusst Verteilung und Wirkung in den Geweben. Doxorubicin und seine Metaboliten zirkulieren in plasmaproteingebundener Form, was ihre Bewegung im Körper beeinflusst.

Metabolismus

Doxorubicin wird in der Leber intensiv metabolisiert. Dabei entstehen der aktive Metabolit Doxorubicinol und weitere inaktive Metaboliten. Etwa 40-50% werden über die Galle mit dem Stuhl ausgeschieden; weniger als 10% verlassen den Körper über die Nieren. Nur ein kleiner Anteil wird unverändert als Ausgangssubstanz ausgeschieden. Doxorubicin kann lange im Körper verbleiben; die terminale Halbwertszeit liegt bei etwa 20-48 Stunden. Deshalb müssen Leber- und Nierenfunktion während der Behandlung engmaschig überwacht werden.

Dosierungsbereich

• Als Einzelwirkstoff: 60-75 mg/m² intravenös (IV) alle 3 Wochen.

• Als Einzelwirkstoff: 15-20 mg/m² intravenös (IV) wöchentlich.

• Kombinationsbehandlung: 45-60 mg/m² intravenös (IV) alle 3 Wochen.

• Dauerinfusion: 60-90 mg/m² intravenös (IV) über 96 Stunden.

Arzneimittelwechselwirkungen

• Dexamethason, 5-FU, Heparin: Doxorubicin ist mit Dexamethason, 5-Fluorouracil (5-FU) und Heparin inkompatibel, da bei gemeinsamer Anwendung Ausfällungen entstehen können. Dies kann die Wirkung beeinträchtigen und die Verabreichung erschweren.

• Dexrazoxan: Dexrazoxan ist ein Eisenchelator, der zur Verringerung der Kardiotoxizität von Doxorubicin eingesetzt wird. Bei gemeinsamer Gabe kann es die Häufigkeit kardialer Nebenwirkungen senken.

• Cyclophosphamid: Bei gleichzeitiger Gabe mit Doxorubicin können die Risiken für hämorrhagische Zystitis und Kardiotoxizität zunehmen. Bei Kombination dieser beiden Arzneimittel ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich.

• Phenobarbital, Phenytoin: Phenobarbital und Phenytoin erhöhen die Plasma-Clearance von Doxorubicin. Dadurch kann dessen Wirksamkeit abnehmen und das Erreichen des gewünschten Therapieeffekts erschwert werden.

• Trastuzumab, Mitomycin-C: Bei Kombination dieser Arzneimittel mit Doxorubicin steigt das Risiko einer Kardiotoxizität. Insbesondere bei gleichzeitiger Trastuzumab-Gabe ist eine regelmäßige Kontrolle der Herzfunktion notwendig.

• 6-Mercaptopurin: Bei Kombination mit 6-Mercaptopurin steigt das Hepatotoxizitätsrisiko von Doxorubicin. Eine engmaschige Überwachung der Leberfunktion wird empfohlen.

Besonders zu beachtende Situationen

1. Leberfunktionsstörung: Bei auffälliger Leberfunktion ist Vorsicht geboten. In dieser Situation wird eine Dosisverringerung empfohlen.

2. Stark gewebeschädigende Wirkung: Doxorubicin ist ein starkes Vesikans. Es muss daher vorsichtig verabreicht werden, um einen Austritt aus dem Gefäß zu verhindern. Steigt während der Infusion der Druck auf die Gefäße, kann das Risiko eines Austritts zunehmen.

3. Bei Extravasation: Bei einer Extravasation muss die Infusion sofort gestoppt, Flüssigkeit abgesaugt und die betroffene Stelle mit Eis gekühlt werden. Lokale Steroide können angewendet werden; bei schweren Fällen wird plastisch-chirurgische Unterstützung empfohlen.

4. Kardiale Überwachung: Die Herzfunktion muss vor und während der Behandlung regelmäßig durch Bestimmung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) kontrolliert werden. Das Kardiotoxizitätsrisiko kann bei älteren Patienten (>70 Jahre), bei Bluthochdruck oder vorbestehender Herzerkrankung erhöht sein.

5. Wechselwirkung mit Strahlentherapie: Nach früherer Bestrahlung kann eine Radiation-Recall-Reaktion mit Hautveränderungen in den bestrahlten Bereichen auftreten. Bei gleichzeitiger Gabe von Doxorubicin und Strahlentherapie steigt das Risiko einer Hauttoxizität.

6. Empfindlichkeit gegenüber Sonnenlicht: Die Patienten sollen darauf hingewiesen werden, Sonneneinstrahlung zu meiden und im Freien schützende Kleidung oder Sonnenschutzmittel zu verwenden.

7. Rot-orangefarbener Urin: Nach einer Doxorubicin-Behandlung kann sich der Urin rot-orange verfärben. Dies tritt meist innerhalb von 1-2 Tagen nach der Behandlung auf und ist harmlos.

8. Schwangerschaft und Stillzeit: Doxorubicin gehört zur Schwangerschaftskategorie D und birgt ein Risiko für fetale Schäden. Die Anwendung während der Schwangerschaft wird daher nicht empfohlen. Da ein Übergang in die Muttermilch angenommen wird, ist die Anwendung während der Stillzeit kontraindiziert.

Nebenwirkungen

1. Kardiotoxizität: Es kann den Herzmuskel schädigen. Akute Wirkungen wie Arrhythmien und Erregungsleitungsstörungen sind meist vorübergehend. Bei einer kumulativen Dosis >450 mg/m² nimmt jedoch das Risiko einer bleibenden Herzinsuffizienz zu.

2. Myelosuppression: Eine Knochenmarkdepression ist häufig. Ein Rückgang weißer Blutkörperchen (Neutropenie) tritt während der Behandlung oft auf und kann das Infektionsrisiko erhöhen.

3. Magen-Darm-Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Mukositis und Durchfall wurden häufig berichtet.

4. Haut- und Nagelveränderungen: Nagelverfärbungen, Hautausschlag und Radiation-Recall-Reaktionen können auftreten.

5. Alopezie (Haarausfall): Sie tritt während der Behandlung bei nahezu allen Patienten auf, ist danach jedoch reversibel.

6. Rot-orangefarbener Urin: Innerhalb von 1-2 Tagen nach der Behandlung kann sich der Urin verfärben; dies ist eine normale Nebenwirkung.

7. Extravasation: Tritt das Arzneimittel aus dem Gefäß aus, können Gewebeschäden und Nekrosen an der Injektionsstelle entstehen. Dies ist eine schwerwiegende Nebenwirkung und erfordert eine Behandlung.