ما دوسيتاكسيل؟ موافقة FDA والترخيص في تركيا وحالة التعويض المالي

• معتمد من FDA: نعم (تاريخ الموافقة الأولى: 14 مايو 1996)
• اسم العبوة والشركة المصنعة والتوزيع في تركيا: اسم عبوة الجزيء الأصلي الأول Taxotere (Sanofi-Aventis)، Docevo (Koçak Farma)، Doctaxel (Deva)، Docel (Nobel İlaç)، Docetax (Sandoz)، Dotaxel (Onko & Koçsel)، Dotax (Mefar İlaç)، Doxel (İdol)
• اسم المادة الفعالة: دوسيتاكسيل
• طريقة الإعطاء: وريدي
• الفئة الدوائية: تاكسان، عامل مضاد للأنابيب الدقيقة
• التصنيف: دواء علاج كيميائي
• السرطانات المعتمد لعلاجها: معتمد من FDA، ويُستخدم في أنواع مختلفة من السرطان، بما فيها سرطان الثدي وسرطان الرئة غير صغير الخلايا وسرطان البروستاتا وسرطان المعدة وسرطان الرأس والعنق.

ما هو دوسيتاكسيل؟

دوسيتاكسيل دواء علاج كيميائي نصف اصطناعي يُستخلص من الأوراق الإبرية لشجرة الطقسوس.

ما آلية عمله؟

• يرتبط هذا الدواء بقوة بالأنابيب الدقيقة، وهي جزء مهم من الهيكل الخلوي، ويثبتها. ويمنع هذا الارتباط الأنابيب الدقيقة من الحركة المرنة التي ينبغي أن تقوم بها طبيعيًا، ويوقف انقسام الخلية.
• يؤثر دوسيتاكسيل في طور انقسام دورة الخلية، المسمى «الانقسام المتساوي». أي إنه يمنع نمو الخلايا السرطانية بإيقاف تكاثر الخلايا عن طريق الانقسام.

تاريخ موافقات FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)

• 19 مايو 1996: حصل دوسيتاكسيل (Taxotere) على موافقة FDA لعلاج سرطان الثدي المتقدم أو النقيلي. وكانت الموافقة لاستخدامه كعامل منفرد لدى المرضى الذين تلقوا سابقًا علاجًا قائمًا على الأنثراسيكلين.
• 19 يونيو 2004: وافقت FDA على استخدام Taxotere مع دوكسوروبيسين وسيكلوفوسفاميد كعلاج خط أول لدى مرضى سرطان الثدي النقيلي.
• 22 أكتوبر 2004: وافقت FDA على استخدام Taxotere في سرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم أو النقيلي غير المستجيب للعلاج الكيميائي القائم على البلاتين. وفي هذه الحالة كان يمكن استخدام Taxotere منفردًا أو مع عوامل قائمة على البلاتين.
• 19 مايو 2004: وافقت FDA على استخدام Taxotere مع بريدنيزون لعلاج سرطان البروستاتا النقيلي. وكانت هذه الموافقة للمرضى المستقلين عن الهرمونات (المقاومين لكبت الأندروجين).
• 17 أكتوبر 2006: اعتمدت FDA استخدام Taxotere مع سيسبلاتين و5-فلورويوراسيل (5-FU) لعلاج سرطان الرأس والعنق المتقدم موضعيًا.
• 28 ديسمبر 2015: حصلت Teikoku Pharma USA, Inc. على موافقة FDA لتركيبة حقن Docetaxel الخالية من الكحول.

الترخيص في تركيا

الاستطبابات العلاجية

سرطان الثدي؛

• يُستطب دوسيتاكسيل مع الأنثراسيكلين وسيكلوفوسفاميد بالتزامن أو بالتتابع في العلاج المساعد للمرضى المصابين بسرطان الثدي القابل للجراحة الإيجابي للعقد، وللمرضى المصابين بسرطان الثدي القابل للجراحة السلبي للعقد بحجم ورم 2 cm وما فوق. وبحسب المعايير الراسخة دوليًا لسرطان الثدي المبكر، يقتصر العلاج المساعد في سرطان الثدي السلبي للعقد القابل للجراحة على المرضى المناسبين للعلاج الكيميائي.
• يُستخدم دوسيتاكسيل مع تراستوزوماب لدى المرضى الذين خضعوا للجراحة ولا توجد لديهم نقائل بالعقد اللمفاوية الإبطية، ويُعدون ضمن الفئة عالية الخطورة، وتكون لديهم HER-2(+) أو 3 (+) بطرق الكيمياء النسيجية المناعية، أو HER-2(+) بطرق FISH/CISH.
• يُستطب دوسيتاكسيل مع دوكسوروبيسين كعلاج خط أول لمرضى سرطان الثدي المتقدم موضعيًا أو النقيلي الذين لم يتلقوا سابقًا علاجًا سامًا للخلايا.
• يُستطب دوسيتاكسيل لعلاج مرضى سرطان الثدي المتقدم موضعيًا أو النقيلي الذين لم ينجح علاجهم الكيميائي السابق. ويجب أن يكون العلاج الكيميائي السابق قد تضمن أنثراسيكلين أو عاملًا مؤلكلًا.
• يُستطب دوسيتاكسيل مع تراستوزوماب لمرضى سرطان الثدي النقيلي شديد الإيجابية لـ HER-2 neu (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2: مستقبل عامل نمو البشرة البشري 2)، أي إيجابي 3 أو إيجابي بتقنية FISH، والذين لم يتلقوا سابقًا علاجًا كيميائيًا للمرض النقيلي.
• يُستطب الجمع بين دوسيتاكسيل وكابيسيتابين لعلاج مرضى سرطان الثدي المتقدم موضعيًا أو النقيلي الذين لم ينجح علاجهم الكيميائي السابق. ويجب أن يكون العلاج السابق قد تضمن أنثراسيكلين.

سرطان الرئة غير صغير الخلايا؛

• يُستطب دوسيتاكسيل مع سيسبلاتين لعلاج المرضى المصابين بسرطان الرئة غير صغير الخلايا غير القابل للاستئصال والمتقدم موضعيًا أو النقيلي، الذين لم يتلقوا سابقًا علاجًا كيميائيًا لهذا المرض.
• يُستطب دوسيتاكسيل لعلاج مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم موضعيًا أو النقيلي الذين لم ينجح علاجهم الكيميائي السابق ولا يستجيبون للعلاج القائم على البلاتين.

سرطان المبيض؛

• يُستخدم دوسيتاكسيل مع مجموعة البلاتين في علاج الخط الأول لسرطان المبيض الظهاري.
• يُستطب دوسيتاكسيل في سرطان المبيض الناكس الحساس للبلاتين أو المقاوم له.

سرطان الرأس والعنق؛

• يُستطب دوسيتاكسيل لعلاج سرطان الرأس والعنق المتقدم موضعيًا والناكس والنقيلي.

سرطان البروستاتا؛

• يُستطب دوسيتاكسيل مع بريدنيزون أو بريدنيزولون لعلاج المرضى المصابين بسرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للهرمونات.

السرطان الغدي للمعدة؛

• يُستطب دوسيتاكسيل مع سيسبلاتين و5-فلورويوراسيل لعلاج مرضى السرطان الغدي النقيلي للمعدة، بما فيه السرطان الغدي النقيلي للوصل المعدي المريئي، الذين لم يتلقوا سابقًا علاجًا كيميائيًا للمرض النقيلي.

هل يُعوَّض دوسيتاكسيل ماليًا؟

يوجد ضمن قائمة الأدوية التي لا يُشترط لها استطباب عند تشخيص السرطان، ويُغطى بتعويض SGK في جميع تشخيصات السرطان.

آلية المقاومة

• تغيرات التوبولين: تجعل التغيرات في بنية التوبولين داخل الخلايا السرطانية ارتباط دوسيتاكسيل بالتوبولين بفعالية أكثر صعوبة. ويؤدي هذا التغير إلى انخفاض فعالية الدواء في الخلايا السرطانية وتطور المقاومة.
• النمط الظاهري للمقاومة الدوائية المتعددة (MDR-1): يزداد بروتين يُسمى P170 في الخلايا السرطانية، مما يؤدي إلى طرح الدواء خارج الخلية بسرعة أكبر. وبذلك يقل تراكم دوسيتاكسيل داخل الخلية وتنخفض فعاليته. وقد تؤدي آلية المقاومة هذه إلى تطوير مقاومة ليس لدوسيتاكسيل فحسب، بل لبعض الأدوية الأخرى أيضًا مثل قلويدات الفينكا والأنثراسيكلينات والتاكسانات الأخرى.

الامتصاص

يُعطى دوسيتاكسيل فقط عن طريق الوريد (IV)؛ ولا يتمتع بتوافر حيوي فموي.

التوزيع

يتوزع على نطاق واسع في أنسجة الجسم، ويُظهر ارتباطًا ببروتينات البلازما والخلايا يتجاوز %90.

الاستقلاب

يُستقلب دوسيتاكسيل بدرجة كبيرة بواسطة منظومة إنزيمات P450 في الكبد ويُطرح خارج الجسم مع البراز. ويُطرح نحو %75 من الدواء مع البراز، بينما يُزال أقل من %10 دون تغيير (كالمركب الأصلي). وتتحول الكمية المتبقية إلى مستقلبات ثم تُطرح. وتكون نسبة الطرح الكلوي منخفضة جدًا، وتمثل أقل من %10 من التصفية الكلية للدواء. ويتبع التخلص من البلازما نموذجًا ثلاثي المراحل، ويبلغ نصف عمر الدواء في الجسم نحو 11 ساعة.

مجال الجرعة

1. سرطان الثدي النقيلي:
• يُعطى وريديًا بجرعة 60 أو 75 أو 100 mg/m² كل 3 أسابيع، أو
• بجرعة 35-40 mg/m² مرة أسبوعيًا طوال 3 أسابيع، تليها استراحة لمدة 1 أسبوع.
2. سرطان الثدي:
• يُعطى وريديًا بجرعة 75 mg/m² كل 3 أسابيع للعلاج المساعد مع دوكسوروبيسين وسيكلوفوسفاميد.
3. سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK):
• يُعطى وريديًا بجرعة 75 mg/m² كل 3 أسابيع، أو
• بجرعة 35-40 mg/m² مرة أسبوعيًا طوال 3 أسابيع، تليها استراحة لمدة 1 أسبوع (بعد العلاج الكيميائي القائم على البلاتين).
4. سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK):
• للمرضى الذين لم يتلقوا علاجًا كيميائيًا سابقًا، يُعطى مع سيسبلاتين كل 3 أسابيع بجرعة 75 mg/m².
5. سرطان البروستاتا النقيلي:
• يُعطى وريديًا مع بريدنيزون كل 3 أسابيع بجرعة 75 mg/m².
6. سرطان المعدة المتقدم:
• يُعطى وريديًا مع سيسبلاتين و5-FU كل 3 أسابيع بجرعة 75 mg/m².
7. سرطان الرأس والعنق:
• في المرض المتقدم موضعيًا، يُعطى وريديًا مع سيسبلاتين و5-FU كل 3 أسابيع بجرعة 75 mg/m².

التداخلات الدوائية

• التداخل مع العلاج الإشعاعي: يعمل دوسيتاكسيل كعامل يزيد الحساسية للعلاج الإشعاعي. وتساعد هذه الخاصية، عند استخدام دوسيتاكسيل مع العلاج الإشعاعي، على جعل الخلايا السرطانية أكثر حساسية للإشعاع، مما قد يزيد فعالية العلاج.
• التداخل مع محفزات ومثبطات إنزيم CYP3A4: يُستقلب دوسيتاكسيل بواسطة منظومة إنزيم CYP3A4 في الكبد. ولذلك قد تتغير كيفية عمل دوسيتاكسيل في الجسم وتأثيراته السامة عند استخدامه مع أدوية تؤثر في إنزيم CYP3A4 (مثل سيكلوسبورين وكيتوكونازول وإريثروميسين). وقد تُبطئ هذه الأدوية استقلاب دوسيتاكسيل أو تسرّعه، مما قد يزيد فعالية العلاج وخطر الآثار الجانبية معًا.

حالات تستلزم الانتباه

• يجب استخدام دوسيتاكسيل بحذر لدى المرضى المصابين بخلل وظائف الكبد. فالمرضى ذوو وظائف الكبد غير الطبيعية معرضون لخطر أعلى للسمية المرتبطة بالعلاج والوفاة.
• يُوصى بإجراء تعداد دم كامل (هيموغرام) دوريًا للمرضى الذين يتلقون دوسيتاكسيل. ويجب خصوصًا عدم إعطاء دوسيتاكسيل للمرضى الذين يقل عدد العدلات لديهم عن 1.500 خلية/mm³.
• لتقليل شدة احتباس السوائل وتفاعلات فرط الحساسية المرتبطة بعلاج دوسيتاكسيل، يُوصى بإعطاء المرضى ديكساميثازون (مثل Kordexa) فمويًا، بدءًا من يوم واحد قبل العلاج ولمدة 3 أيام، مرتين يوميًا بجرعة 8 mg.
• قد يسبب دوسيتاكسيل تفاعلات تحسسية وفرط حساسية بسبب بوليسوربات 80، وهو حامل الدواء. وتظهر هذه التفاعلات عادةً في العلاج الأول أو الثاني. ولذلك يجب قبل بدء العلاج توفير معدات الطوارئ وأدويتها بجانب المريض (كيس أمبو، جهاز EKG، السوائل، أدوية رفع الضغط، وغيرها).
• يُمنع استخدام دوسيتاكسيل لدى المرضى المعروف إصابتهم بفرط حساسية لدوسيتاكسيل أو بوليسوربات 80.
• يجب استخدام العبوات الزجاجية أو المصنوعة من البولي بروبيلين أو الأكياس البلاستيكية المصنوعة من البولي بروبيلين أو البولي أوليفين فقط لتسريب دوسيتاكسيل. ويجب إعطاء الدواء عبر أطقم مبطنة بالبولي إيثيلين.
• يجب متابعة الوزن يوميًا وتوازن السوائل (السوائل الداخلة والخارجة) لدى المرضى، وتقييم علامات الوذمة المحيطية.
• صُنّف دوسيتاكسيل ضمن فئة الحمل D، وله إمكانية إلحاق الضرر بالجنين أثناء الحمل. كما لا يُوصى باستخدامه لدى الأمهات المرضعات.

الآثار الجانبية

1. تثبيط نقي العظم: قد تحدث حالات مثل قلة العدلات وقلة الصفائح وفقر الدم. وخصوصًا قلة العدلات (انخفاض كريات الدم البيضاء) شائعة، وقد تزيد خطر العدوى. وهذا الأثر الجانبي مرتبط بالجرعة، ويتحسن عادةً بعد العلاج.
2. تفاعلات فرط الحساسية: قد تظهر علامات التحسس للدواء أو فرط الحساسية عادةً كاحمرار الجلد والطفح والحكة وانخفاض ضغط الدم وضيق النفس والتشنج القصبي (تضيق المجاري التنفسية). وتُشاهد هذه التفاعلات غالبًا عند الجرعة الأولى أو الثانية، ويمكن تقليلها بإعطاء أدوية ستيرويدية مسبقًا.
3. احتباس السوائل: قد يظهر لدى المرضى بزيادة الوزن أو تورم الساقين أو الجسم (وذمة)، أو تجمع السوائل في جوف الصدر (انصباب جنبي)، أو تجمع السوائل في جوف البطن (استسقاء). وقد تزداد شدة هذا الأثر الجانبي مع زيادة الجرعة الإجمالية المتلقاة.
4. مشكلات الجلد والأظافر: قد تُشاهد آثار جلدية مثل طفح اليدين والساعدين وجفاف الجلد والحكة وتغير لون الأظافر إلى البني. وتظهر هذه الآثار لدى نحو %50 من المرضى، وتميل إلى البدء بعد أسبوع واحد من بدء العلاج.
5. تساقط الشعر (الثعلبة): قد يُشاهد تساقط الشعر لدى ما يصل إلى %80 من المرضى. وهذه حالة شائعة لكنها مؤقتة؛ إذ ينمو الشعر مجددًا بعد انتهاء العلاج.
6. التهاب المخاطية والإسهال: قد يُشاهد التهاب مخاطية الفم و/أو الإسهال لدى %40 من المرضى. وقد يحدث أيضًا غثيان وقيء خفيف إلى متوسط الشدة، لكنه يكون قصير المدة عادةً.
7. الاعتلال العصبي المحيطي: قد يظهر وخز أو خدر أو إحساس بالحرقان في اليدين والقدمين بسبب أذية الأعصاب. ويُشاهد هذا الأثر الجانبي لدى المرضى المعالجين بدوسيتاكسيل بوتيرة أقل مقارنةً بمن يتلقون باكليتاكسيل.
8. التعب ومشكلات آلام العضلات: يُشاهد التعب العام والوهن لدى %60-70 من المرضى. وقد تُشاهد أيضًا أحيانًا آلام المفاصل (ألم مفصلي) وآلام العضلات (ألم عضلي).
9. ارتفاع إنزيمات الكبد: قد تحدث ارتفاعات مؤقتة في اختبارات الدم المتعلقة بوظائف الكبد (ناقِلات الأمين المصلية والفوسفاتاز القلوية والبيليروبين)، لكن الحالة تعود عادةً إلى الطبيعي بعد العلاج.
10. التهاب الوريد وتورم موضع الحقن: قد يُشاهد التهاب الوريد أو تورم في موضع الحقن.