რა არის დოცეტაქსელი? FDA-ის დამტკიცება, თურქეთში რეგისტრაცია და ანაზღაურების სტატუსი

• FDA-ის მიერ დამტკიცებული: დიახ (პირველი დამტკიცება: 1996 წლის 14 მაისი)
• შეფუთვა, მწარმოებელი და გავრცელება თურქეთში: ორიგინალური მოლეკულის პირველი შეფუთვის სახელია Taxotere (Sanofi-Aventis), Docevo (Koçak Farma), Doctaxel (Deva), Docel (Nobel İlaç), Docetax (Sandoz), Dotaxel (Onko & Koçsel), Dotax (Mefar İlaç), Doxel (İdol)
• მოქმედი ნივთიერება: დოცეტაქსელი
• შეყვანის წესი: ინტრავენური
• კლასი: ტაქსანი, ანტიმიკროტუბულური აგენტი
• კატეგორია: ქიმიოთერაპიული პრეპარატი
• დამტკიცებული სიმსივნეები: FDA-ის მიერ დამტკიცებულია ძუძუს, ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი, პროსტატის, კუჭისა და თავ-კისრის კიბოს ჩათვლით სხვადასხვა სიმსივნეში.

რა არის დოცეტაქსელი?

დოცეტაქსელი ურთხელის წიწვებიდან მიღებული ნახევრად სინთეზური ქიმიოთერაპიული პრეპარატია.

როგორ მოქმედებს?

• პრეპარატი უჯრედის ჩონჩხის მნიშვნელოვან ნაწილს, მიკროტუბულებს, ძლიერ უკავშირდება და სტაბილურს ხდის. ეს ნორმალურ მოქნილ მოძრაობას აფერხებს და უჯრედის დაყოფას აჩერებს.
• დოცეტაქსელი ციკლის გაყოფის, „მიტოზის“ ფაზაში მოქმედებს. დაყოფით გამრავლების შეჩერებით კიბოს უჯრედების ზრდას აფერხებს.

FDA-ის (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის) დამტკიცების ისტორია

• 1996 წლის 19 მაისი: დოცეტაქსელი (Taxotere) შორსწასული ან მეტასტაზური ძუძუს კიბოსთვის დამტკიცდა, ცალკე გამოსაყენებლად ადრე ანტრაციკლინებით ნამკურნალებ პაციენტებში.
• 2004 წლის 19 ივნისი: FDA-მ მეტასტაზური ძუძუს კიბოს პირველ ხაზში Taxotere დოქსორუბიცინთან და ციკლოფოსფამიდთან ერთად დაამტკიცა.
• 2004 წლის 22 ოქტომბერი: FDA-მ Taxotere პლატინურ ქიმიოთერაპიაზე არმოპასუხე შორსწასულ ან მეტასტაზურ არაწვრილუჯრედოვან ფილტვის კიბოში დაამტკიცა. შეიძლებოდა ცალკე ან პლატინურ აგენტთან გამოყენება.
• 2004 წლის 19 მაისი: FDA-მ მეტასტაზურ პროსტატის კიბოში Taxotere პრედნიზონთან ერთად დაამტკიცა. ეს ჰორმონებისგან დამოუკიდებელ (ანდროგენული დათრგუნვისადმი რეზისტენტულ) პაციენტებს ეხებოდა.
• 2006 წლის 17 ოქტომბერი: Taxotere ადგილობრივად შორსწასულ თავ-კისრის კიბოში ცისპლატინთან და 5-ფტორურაცილთან (5-FU) ერთად დამტკიცდა.
• 2015 წლის 28 დეკემბერი: Teikoku Pharma USA, Inc.-მა დოცეტაქსელის უალკოჰოლო საინექციო ფორმის FDA-ის დამტკიცება მიიღო.

რეგისტრაცია თურქეთში

თერაპიული ჩვენებები

ძუძუს კიბო;

• დოცეტაქსელი ანტრაციკლინთან და ციკლოფოსფამიდთან ერთდროულად ან თანმიმდევრულად ადიუვანტურად ნაჩვენებია ოპერაბელურ კვანძდადებით და ≥2 cm სიმსივნის მქონე ოპერაბელურ კვანძუარყოფით ძუძუს კიბოში. ადრეული კიბოს საერთაშორისო კრიტერიუმებით კვანძუარყოფითებში ადიუვანტური თერაპია ქიმიოთერაპიისთვის შესაფერისი პაციენტებით შემოიფარგლება.
• ტრასტუზუმაბთან ერთად გამოიყენება ნაოპერაციებ, აქსილარული მეტასტაზების არმქონე მაღალი რისკის პაციენტებში, იმუნოჰისტოქიმიურად HER-2(+) ან 3 (+), ან FISH/CISH-ით HER-2(+) სტატუსით.
• დოქსორუბიცინთან ერთად პირველ ხაზში ნაჩვენებია ადგილობრივად შორსწასულ ან მეტასტაზურ ძუძუს კიბოში მანამდე ციტოტოქსიკური მკურნალობის არმიმღებებში.
• ნაჩვენებია ადგილობრივად შორსწასულ ან მეტასტაზურ ძუძუს კიბოში წინა ქიმიოთერაპიის წარუმატებლობისას. წინა მკურნალობა ანტრაციკლინს ან მაალკილირებელ აგენტს უნდა მოიცავდეს.
• ტრასტუზუმაბთან ერთად ნაჩვენებია მეტასტაზური დაავადებისთვის მანამდე ქიმიოთერაპიის არმიმღებ HER-2 neu-ის (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2: ადამიანის ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორი 2) ძლიერ დადებით (3 დადებითი ან FISH-დადებითი) მეტასტაზურ ძუძუს კიბოში.
• კაპეციტაბინთან კომბინაცია წინა ქიმიოთერაპიის წარუმატებლობის შემდეგ ადგილობრივად შორსწასულ ან მეტასტაზურ ძუძუს კიბოში ნაჩვენებია. წინა მკურნალობა ანტრაციკლინს უნდა შეიცავდეს.

ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო;

• ცისპლატინთან ერთად არარეზექცირებად ადგილობრივად შორსწასულ ან მეტასტაზურ კიბოში ნაჩვენებია იმ პაციენტებში, რომელთაც ამ დაავადებისთვის ქიმიოთერაპია ჯერ არ მიუღიათ.
• დოცეტაქსელი ნაჩვენებია წინა ქიმიოთერაპიის წარუმატებლობისა და პლატინაზე უპასუხობისას ადგილობრივად შორსწასულ ან მეტასტაზურ ფილტვის არაწვრილუჯრედოვან კიბოში.

საკვერცხის კიბო;

• ეპითელური საკვერცხის კიბოს პირველ ხაზში პლატინის ჯგუფთან კომბინაციაში გამოიყენება.
• ნაჩვენებია პლატინამგრძნობიარე ან პლატინარეფრაქტერულ განმეორებით საკვერცხის კიბოში.

თავ-კისრის კიბო;

• ნაჩვენებია ადგილობრივად შორსწასულ, განმეორებით და მეტასტაზურ თავ-კისრის კიბოში.

პროსტატის კიბო;

• პრედნიზონთან ან პრედნიზოლონთან ერთად ჰორმონრეფრაქტერულ მეტასტაზურ პროსტატის კიბოში ნაჩვენებია.

კუჭის ადენოკარცინომა;

• ცისპლატინთან და 5-ფტორურაცილთან ერთად მეტასტაზურ კუჭის ადენოკარცინომაში, მათ შორის გასტროეზოფაგური შეერთების ადენოკარცინომაში ნაჩვენებია, როცა მეტასტაზური დაავადებისთვის ქიმიოთერაპია ჯერ არ ჩატარებულა.

ანაზღაურდება დოცეტაქსელი?

შედის კიბოს დიაგნოზისას კონკრეტული ჩვენების მოთხოვნის გარეშე გამოყენებული პრეპარატების სიაში. ყველა კიბოში SGK-ის ანაზღაურება ვრცელდება.

რეზისტენტობის მექანიზმი

• ტუბულინის ცვლილებები: ტუბულინის სტრუქტურის ცვლილება ეფექტიან დაკავშირებას ართულებს, რაც კიბოს უჯრედებში ნაკლებ მოქმედებასა და რეზისტენტობას იწვევს.
• მრავალწამლოვანი რეზისტენტობის (MDR-1) ფენოტიპი: P170 ცილა იზრდება და პრეპარატის სწრაფად გარეთ გამოტყორცნას იწვევს. უჯრედში დაგროვება და ეფექტიანობა მცირდება. მექანიზმმა არა მხოლოდ დოცეტაქსელის, არამედ ვინკას ალკალოიდების, ანტრაციკლინებისა და სხვა ტაქსანების მიმართაც შეიძლება რეზისტენტობა გამოიწვიოს.

შეწოვა

შეყვანა მხოლოდ ინტრავენურად (IV) ხდება; პერორალური ბიოშეღწევადობა არ არსებობს.

განაწილება

ფართოდ ნაწილდება ქსოვილებში და პლაზმისა და უჯრედულ ცილებს 90%-ზე მეტად უკავშირდება.

მეტაბოლიზმი

ღვიძლის P450 სისტემით ფართოდ მეტაბოლიზდება და განავლით გამოიყოფა. დაახლოებით 75% განავლით, 10%-ზე ნაკლები კი უცვლელი საწყისი ნაერთის სახით გამოიყოფა. დანარჩენი მეტაბოლიტებად გარდაიქმნება. თირკმლის გამოყოფა მცირეა და საერთო კლირენსის 10%-ზე ნაკლებია. პლაზმური გამოყოფა სამფაზიან მოდელს მიჰყვება, ნახევარდაშლა დაახლოებით 11 საათია.

დოზის დიაპაზონი

1. მეტასტაზური ძუძუს კიბო:
• 60, 75 ან 100 mg/m² ინტრავენურად ყოველ 3 კვირაში ან
• 35-40 mg/m² კვირაში ერთხელ 3 კვირის განმავლობაში, შემდეგ 1 კვირა შესვენება.
2. ძუძუს კიბო:
• დოქსორუბიცინთან და ციკლოფოსფამიდთან ადიუვანტურად 75 mg/m² ინტრავენურად ყოველ 3 კვირაში.
3. ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო (KHDAK):
• 75 mg/m² ინტრავენურად ყოველ 3 კვირაში ან
• 35-40 mg/m² კვირაში ერთხელ 3 კვირის განმავლობაში, შემდეგ 1 კვირა შესვენება (პლატინური ქიმიოთერაპიის შემდეგ).
4. ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო (KHDAK):
• მანამდე ქიმიოთერაპიის არმიმღებებში ცისპლატინთან ერთად 75 mg/m² ყოველ 3 კვირაში.
5. მეტასტაზური პროსტატის კიბო:
• პრედნიზონთან ერთად 75 mg/m² ინტრავენურად ყოველ 3 კვირაში.
6. შორსწასული კუჭის კიბო:
• ცისპლატინთან და 5-FU-სთან ერთად 75 mg/m² ინტრავენურად ყოველ 3 კვირაში.
7. თავ-კისრის კიბო:
• ადგილობრივად შორსწასულ დაავადებაში ცისპლატინთან და 5-FU-სთან ერთად 75 mg/m² ინტრავენურად ყოველ 3 კვირაში.

წამალთაშორისი ურთიერთქმედება

• ურთიერთქმედება რადიოთერაპიასთან: დოცეტაქსელი რადიაციულ მგრძნობელობას ზრდის. კომბინაციაში კიბოს უჯრედების რადიაციისადმი მგრძნობელობა იზრდება, რამაც მკურნალობის ეფექტიანობაც შეიძლება გაზარდოს.
• ურთიერთქმედება CYP3A4-ის ინდუქტორებსა და ინჰიბიტორებთან: ღვიძლის CYP3A4 სისტემით მეტაბოლიზდება. ამიტომ CYP3A4 ფერმენტზე მოქმედ პრეპარატებთან, მაგალითად ციკლოსპორინთან, კეტოკონაზოლთან ან ერითრომიცინთან, გამოყენებისას მოქმედება და ტოქსიკურობა შეიძლება შეიცვალოს. მეტაბოლიზმის შენელებამ ან დაჩქარებამ როგორც ეფექტიანობა, ისე გვერდითი მოვლენების რისკი შეიძლება გაზარდოს.

გასათვალისწინებელი მდგომარეობები

• ღვიძლის ფუნქციის დარღვევისას სიფრთხილეა საჭირო, რადგან მკურნალობით გამოწვეული ტოქსიკურობისა და სიკვდილის რისკი უფრო მაღალია.
• რეკომენდებულია პერიოდული სისხლის საერთო ანალიზი. განსაკუთრებით 1500 უჯრედი/mm³-ზე ნაკლები ნეიტროფილებისას დოცეტაქსელი არ უნდა მიეცეს.
• სითხის შეკავებისა და ჰიპერმგრძნობელობის შესამცირებლად რეკომენდებულია მკურნალობამდე ერთი დღით ადრე დაწყებული 3-დღიანი პერორალური დექსამეტაზონი (მაგალითად, Kordexa), დღეში ორჯერ 8 mg.
• მატარებელ polysorbate 80-ს ალერგია და ჰიპერმგრძნობელობა შეიძლება უკავშირდებოდეს, ჩვეულებრივ პირველ ან მეორე მკურნალობაზე. ამიტომ დაწყებამდე პაციენტთან უნდა იყოს გადაუდებელი აღჭურვილობა და წამლები: ამბუს ტომარა, EKG, სითხეები, წნევის ამწევი პრეპარატები და სხვ.
• დოცეტაქსელსა ან polysorbate 80-ზე ცნობილი ჰიპერმგრძნობელობისას დოცეტაქსელი უკუნაჩვენებია.
• ინფუზიისთვის მხოლოდ მინის ან პოლიპროპილენის ბოთლები, ან პოლიპროპილენისა თუ პოლიოლეფინის პაკეტები გამოიყენება. შეყვანა პოლიეთილენით დაფარული სისტემით უნდა მოხდეს.
• ყოველდღიურად უნდა გაკონტროლდეს წონა, მიღებული/გამოყოფილი სითხის ბალანსი და პერიფერიული შეშუპების ნიშნები.
• ორსულობის კატეგორია D-ადაა კლასიფიცირებული და ნაყოფის დაზიანების პოტენციალი აქვს. ძუძუთი კვებისას გამოყენებაც რეკომენდებული არ არის.

გვერდითი მოვლენები

1. ძვლის ტვინის დათრგუნვა: შეიძლება ნეიტროპენია, თრომბოციტოპენია და ანემია განვითარდეს. ხშირი ნეიტროპენია (თეთრი უჯრედების შემცირება) ინფექციის რისკს ზრდის. დოზაზეა დამოკიდებული და ჩვეულებრივ მკურნალობის შემდეგ უმჯობესდება.
2. ჰიპერმგრძნობელობა: ალერგია შეიძლება სიწითლით, გამონაყარით, ქავილით, დაბალი წნევით, ქოშინითა და ბრონქოსპაზმით (სასუნთქი გზების შევიწროებით) გამოვლინდეს. უმეტესად პირველ ან მეორე დოზაზეა და წინასწარი სტეროიდებით შეიძლება შემცირდეს.
3. სითხის შეკავება: ვლინდება წონის მატებით, ფეხების ან სხეულის შეშუპებით, პლევრალური გამონაჟონითა ან მუცლის ღრუში სითხით (ასციტით). საერთო დოზის ზრდასთან ერთად სიმძიმეც შეიძლება გაიზარდოს.
4. კანისა და ფრჩხილების პრობლემები: ხელებსა და წინამხრებზე გამონაყარი, სიმშრალე, ქავილი და ფრჩხილების ყავისფერი ცვლილება შეიძლება გამოვლინდეს. დაახლოებით 50%-ში გვხვდება და დაწყებიდან ერთი კვირის შემდეგ გამოჩენის ტენდენცია აქვს.
5. თმის ცვენა (ალოპეცია): შეიძლება პაციენტების 80%-მდე შეეხოს. ხშირია, თუმცა დროებითი: დასრულების შემდეგ თმა ისევ იზრდება.
6. ლორწოვანის ანთება და დიარეა: 40%-ში მუკოზიტი ან/და დიარეა შეიძლება განვითარდეს. მსუბუქი ან ზომიერი გულისრევა და ღებინებაც შესაძლებელია, ჩვეულებრივ ხანმოკლედ.
7. პერიფერიული ნეიროპათია: ნერვის დაზიანება ხელ-ფეხში ჩხვლეტას, დაბუჟებას ან წვას იწვევს. დოცეტაქსელისას პაკლიტაქსელთან შედარებით ნაკლებად ხშირია.
8. დაღლილობა და კუნთების ტკივილი: ზოგადი დაღლილობა და სისუსტე 60-70%-ში გვხვდება. ზოგჯერ სახსრების (ართრალგია) და კუნთების ტკივილიც (მიალგია) არის.
9. ღვიძლის ფერმენტების მატება: სისხლის ტესტებში ტრანსამინაზების, ტუტე ფოსფატაზისა და ბილირუბინის დროებითი მატება შესაძლებელია, თუმცა დასრულების შემდეგ ჩვეულებრივ ნორმალიზდება.
10. ფლებიტი და ინექციის ადგილის შეშუპება: შეიძლება ინექციის ადგილზე ვენის ანთება (ფლებიტი) ან შეშუპება განვითარდეს.