Was ist Docetaxel? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Erstattung

• FDA-Zulassung: Ja (Datum der ersten Zulassung: 14. Mai 1996)
• Handelsnamen und Hersteller, Vertrieb in der Türkei: Handelsname des Originalpräparats: Taxotere (Sanofi-Aventis), Docevo (Koçak Farma), Doctaxel (Deva), Docel (Nobel İlaç), Docetax (Sandoz), Dotaxel (Onko & Koçsel), Dotax (Mefar İlaç), Doxel (İdol)
• Wirkstoff: Docetaxel
• Art der Anwendung: Intravenös
• Wirkstoffklasse: Taxan, gegen Mikrotubuli gerichteter Wirkstoff
• Kategorie: Chemotherapeutikum
• Krebsarten mit Zulassung: Es ist von der FDA zugelassen und wird bei verschiedenen Krebsarten eingesetzt, darunter Brustkrebs, nichtkleinzelliger Lungenkrebs, Prostatakrebs, Magenkrebs sowie Kopf-Hals-Krebs.

Was ist Docetaxel?

Docetaxel ist ein halbsynthetisches Chemotherapeutikum, das aus den Nadeln der Eibe gewonnen wird.

Wie wirkt es?

• Das Arzneimittel bindet stark an Mikrotubuli, einen wichtigen Bestandteil des Zellskeletts, und stabilisiert sie. Diese Bindung verhindert die normalerweise notwendige flexible Bewegung der Mikrotubuli und stoppt die Zellteilung.
• Docetaxel wirkt während der als „Mitose“ bezeichneten Teilungsphase des Zellzyklus. Es hemmt somit das Wachstum von Krebszellen, indem es ihre Vermehrung durch Zellteilung unterbindet.

Zulassungsgeschichte bei der FDA (US-amerikanische Arzneimittel- und Lebensmittelbehörde)

• 19. Mai 1996: Docetaxel (Taxotere) erhielt von der FDA die Zulassung für fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs. Diese Zulassung betraf die Anwendung als Einzelwirkstoff bei bereits mit einer anthrazyklinbasierten Therapie behandelten Patientinnen.
• 19. Juni 2004: Die FDA genehmigte Taxotere in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid als Erstlinientherapie bei metastasiertem Brustkrebs.
• 22. Oktober 2004: Die FDA genehmigte Taxotere bei fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkrebs, der auf eine platinbasierte Chemotherapie nicht angesprochen hatte. Dabei konnte Taxotere allein oder zusammen mit platinbasierten Wirkstoffen eingesetzt werden.
• 19. Mai 2004: Die FDA genehmigte Taxotere in Kombination mit Prednison zur Behandlung des metastasierten Prostatakarzinoms. Diese Zulassung galt für hormonunabhängige (gegen Androgensuppression resistente) Erkrankungen.
• 17. Oktober 2006: Taxotere wurde von der FDA in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (5-FU) zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem Kopf-Hals-Krebs zugelassen.
• 28. Dezember 2015: Teikoku Pharma USA, Inc. erhielt die FDA-Zulassung für eine alkoholfreie Docetaxel-Injektionsformulierung.

Zulassung in der Türkei

Therapeutische Anwendungsgebiete

Brustkrebs;

• Docetaxel ist in gleichzeitiger Kombination mit einem Anthrazyklin und Cyclophosphamid oder in sequenzieller Anwendung zur adjuvanten Behandlung von Patientinnen mit operablem nodal positivem Brustkrebs sowie mit operablem nodal negativem Brustkrebs und einer Tumorgröße von mindestens 2 cm angezeigt. Nach international etablierten Kriterien für Brustkrebs im Frühstadium ist die adjuvante Behandlung bei operablem nodal negativem Brustkrebs auf Patientinnen beschränkt, die für eine Chemotherapie geeignet sind.
• Docetaxel wird in Kombination mit Trastuzumab bei operierten Patientinnen ohne Metastasen in den axillären Lymphknoten eingesetzt, die als Hochrisikogruppe eingestuft werden und immunhistochemisch HER-2(+) oder 3 (+) beziehungsweise mittels FISH/CISH HER-2(+) sind.
• Docetaxel ist in Kombination mit Doxorubicin als Erstlinientherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs angezeigt, wenn zuvor keine zytotoxische Therapie erfolgt ist.
• Docetaxel ist zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs angezeigt, bei denen eine vorherige Chemotherapie erfolglos war. Diese vorherige Chemotherapie muss ein Anthrazyklin oder einen alkylierenden Wirkstoff enthalten haben.
• Docetaxel ist in Kombination mit Trastuzumab zur Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs angezeigt, die für die metastasierte Erkrankung zuvor keine Chemotherapie erhalten haben und stark HER-2-neu-positiv sind (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2: humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2; 3-fach positiv oder mittels FISH positiv).
• Die Kombination aus Docetaxel und Capecitabin ist bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs angezeigt, wenn eine vorherige Chemotherapie erfolglos war. Die vorherige Behandlung muss ein Anthrazyklin enthalten haben.

Nichtkleinzelliger Lungenkrebs;

• Docetaxel ist in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkrebs angezeigt, die für diese Erkrankung zuvor keine Chemotherapie erhalten haben.
• Docetaxel ist bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkrebs angezeigt, deren vorherige Chemotherapie erfolglos war und die auf eine platinbasierte Behandlung nicht angesprochen haben.

Eierstockkrebs;

• Docetaxel wird in Kombination mit einem Platinpräparat in der Erstlinientherapie des epithelialen Ovarialkarzinoms eingesetzt.
• Docetaxel ist bei platinsensitiven oder platinrefraktären Rezidiven von Eierstockkrebs angezeigt.

Kopf-Hals-Krebs;

• Docetaxel ist zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem, rezidiviertem und metastasiertem Kopf-Hals-Krebs angezeigt.

Prostatakrebs;

• Docetaxel ist in Kombination mit Prednison oder Prednisolon zur Behandlung von Patienten mit hormonrefraktärem metastasiertem Prostatakrebs angezeigt.

Adenokarzinom des Magens;

• Docetaxel ist in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Magens, einschließlich eines metastasierten Adenokarzinoms des gastroösophagealen Übergangs, angezeigt, die zuvor keine Chemotherapie für die metastasierte Erkrankung erhalten haben.

Wird Docetaxel erstattet?

Es steht in der Türkei auf der Liste der Arzneimittel, für die bei einer Krebsdiagnose keine besondere Indikationsvoraussetzung verlangt wird. Es fällt bei allen Krebsdiagnosen unter die Erstattung durch die türkische SGK.

Resistenzmechanismus

• Veränderungen des Tubulins: Veränderungen der Tubulinstruktur in Krebszellen erschweren eine wirksame Bindung von Docetaxel an Tubulin. Dadurch wirkt das Arzneimittel in den Krebszellen weniger stark, und es kann sich eine Resistenz entwickeln.
• Phänotyp der Multidrug-Resistenz (MDR-1): In Krebszellen nimmt ein als P170 bezeichnetes Protein zu, wodurch das Arzneimittel schneller aus der Zelle ausgeschleust wird. Dadurch reichert sich weniger Docetaxel in der Zelle an, und seine Wirksamkeit sinkt. Dieser Resistenzmechanismus kann nicht nur gegenüber Docetaxel, sondern auch gegenüber anderen Arzneimitteln wie Vincaalkaloiden, Anthrazyklinen und weiteren Taxanen zu einer Resistenz führen.

Resorption

Docetaxel wird ausschließlich intravenös (IV) verabreicht; es besitzt keine orale Bioverfügbarkeit.

Verteilung

Es verteilt sich weiträumig im Körpergewebe und bindet zu über 90% an Plasma- und Zellproteine.

Stoffwechsel

Docetaxel wird größtenteils durch das P450-Enzymsystem in der Leber verstoffwechselt und über den Stuhl ausgeschieden. Etwa 75% des Arzneimittels werden über den Stuhl ausgeschieden, während weniger als 10% unverändert (als Ausgangssubstanz) aus dem Körper entfernt werden. Der Rest wird in Metaboliten umgewandelt und ausgeschieden. Die Ausscheidung über die Nieren ist sehr gering und macht weniger als 10% der gesamten Arzneimittel-Clearance aus. Die Elimination aus dem Plasma folgt einem dreiphasigen Modell; die Halbwertszeit im Körper beträgt etwa 11 Stunden.

Dosierungsbereich

1. Metastasierter Brustkrebs:
• Es wird in einer Dosis von 60, 75 oder 100 mg/m² alle 3 Wochen intravenös verabreicht oder
• Es wird in einer Dosis von 35-40 mg/m² einmal wöchentlich über 3 Wochen verabreicht; anschließend folgt eine Pause von 1 Woche.
2. Brustkrebs:
• Zur adjuvanten Behandlung wird es zusammen mit Doxorubicin und Cyclophosphamid in einer Dosis von 75 mg/m² alle 3 Wochen intravenös verabreicht.
3. Nichtkleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC):
• Es wird in einer Dosis von 75 mg/m² alle 3 Wochen intravenös verabreicht oder
• in einer Dosis von 35-40 mg/m² einmal wöchentlich über 3 Wochen, gefolgt von einer Pause von 1 Woche (nach einer platinbasierten Chemotherapie).
4. Nichtkleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC):
• Bei zuvor nicht mit Chemotherapie behandelten Patienten wird es in Kombination mit Cisplatin alle 3 Wochen in einer Dosis von 75 mg/m² verabreicht.
5. Metastasierter Prostatakrebs:
• Es wird zusammen mit Prednison alle 3 Wochen in einer Dosis von 75 mg/m² intravenös verabreicht.
6. Fortgeschrittener Magenkrebs:
• Es wird zusammen mit Cisplatin und 5-FU alle 3 Wochen in einer Dosis von 75 mg/m² intravenös verabreicht.
7. Kopf-Hals-Krebs:
• Bei lokal fortgeschrittener Erkrankung wird es zusammen mit Cisplatin und 5-FU alle 3 Wochen in einer Dosis von 75 mg/m² intravenös verabreicht.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

• Wechselwirkung mit Strahlentherapie: Docetaxel wirkt als strahlensensibilisierender Wirkstoff. Bei gemeinsamer Anwendung mit einer Strahlentherapie kann es Krebszellen empfindlicher gegenüber Strahlung machen und dadurch die Wirksamkeit der Behandlung erhöhen.
• Wechselwirkungen mit Induktoren und Hemmern des Enzyms CYP3A4: Docetaxel wird durch das CYP3A4-Enzymsystem in der Leber verstoffwechselt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die CYP3A4 beeinflussen, etwa Ciclosporin, Ketoconazol oder Erythromycin, können sich daher die Verarbeitung von Docetaxel im Körper und seine toxischen Wirkungen verändern. Solche Arzneimittel können den Stoffwechsel von Docetaxel verlangsamen oder beschleunigen, wodurch sowohl die Wirksamkeit der Behandlung als auch das Risiko von Nebenwirkungen steigen können.

Wichtige Vorsichtsmaßnahmen

• Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist Docetaxel vorsichtig anzuwenden. Patienten mit auffälliger Leberfunktion haben ein erhöhtes Risiko für behandlungsbedingte Toxizität und Tod.
• Während einer Behandlung mit Docetaxel werden regelmäßige Blutbildkontrollen empfohlen. Insbesondere Patienten mit einer Neutrophilenzahl unter 1.500 Zellen/mm³ dürfen Docetaxel nicht erhalten.
• Um die Schwere von Flüssigkeitseinlagerungen und Überempfindlichkeitsreaktionen durch Docetaxel zu vermindern, wird empfohlen, beginnend einen Tag vor der Behandlung über 3 Tage zweimal täglich 8 mg Dexamethason (z. B. Kordexa) oral zu verabreichen.
• Docetaxel kann aufgrund seines Trägerstoffs Polysorbat 80 allergische Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen. Diese treten meist bei der ersten oder zweiten Behandlung auf. Vor Beginn der Behandlung müssen daher Notfallausrüstung und Medikamente (Beatmungsbeutel, EKG-Gerät, Flüssigkeiten, blutdrucksteigernde Arzneimittel usw.) am Patienten bereitstehen.
• Bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Docetaxel oder Polysorbat 80 ist die Anwendung von Docetaxel kontraindiziert.
• Für Docetaxel-Infusionen dürfen nur Glas- oder Polypropylenflaschen beziehungsweise Kunststoffbeutel aus Polypropylen oder Polyolefin verwendet werden. Das Arzneimittel ist über mit Polyethylen ausgekleidete Infusionssets zu verabreichen.
• Das Körpergewicht und die Flüssigkeitsbilanz (Einfuhr und Ausfuhr) der Patienten sind täglich zu überwachen; außerdem ist auf Anzeichen peripherer Ödeme zu achten.
• Docetaxel ist der Schwangerschaftskategorie D zugeordnet und kann während der Schwangerschaft den Fetus schädigen. Auch bei stillenden Müttern wird seine Anwendung nicht empfohlen.

Nebenwirkungen

1. Knochenmarksuppression: Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie können auftreten. Besonders Neutropenie (Verminderung weißer Blutkörperchen) ist häufig und kann das Infektionsrisiko erhöhen. Diese Nebenwirkung ist dosisabhängig und klingt nach der Behandlung meist ab.
2. Überempfindlichkeitsreaktionen: Anzeichen einer Arzneimittelallergie oder Überempfindlichkeit können Hautrötung, Ausschlag, Juckreiz, niedriger Blutdruck, Atemnot und Bronchospasmus (Verengung der Atemwege) sein. Solche Reaktionen treten überwiegend bei der ersten oder zweiten Dosis auf und können durch die vorherige Gabe von Steroiden verringert werden.
3. Flüssigkeitseinlagerungen: Sie können sich durch Gewichtszunahme, Schwellungen an den Beinen oder am Körper (Ödeme), Flüssigkeitsansammlungen im Brustraum (Pleuraerguss) oder in der Bauchhöhle (Aszites) äußern. Ihre Schwere kann mit zunehmender Gesamtdosis steigen.
4. Haut- und Nagelprobleme: Hautnebenwirkungen wie Ausschlag an Händen und Unterarmen, trockene Haut, Juckreiz und eine bräunliche Verfärbung der Nägel können auftreten. Diese Veränderungen betreffen etwa 50% der Patienten und beginnen tendenziell eine Woche nach Behandlungsbeginn.
5. Haarausfall (Alopezie): Bei bis zu 80% der Patienten kann Haarausfall auftreten. Er ist häufig, aber vorübergehend; nach Ende der Behandlung wachsen die Haare wieder nach.
6. Schleimhautentzündung und Durchfall: Bei 40% der Patienten können eine Entzündung der Mundschleimhaut (Mukositis) und/oder Durchfall auftreten. Auch leichte bis mäßige Übelkeit und Erbrechen sind möglich, halten jedoch meist nur kurz an.
7. Periphere Neuropathie: Nervenschäden können Kribbeln, Taubheitsgefühl oder Brennen in Händen und Füßen verursachen. Diese Nebenwirkung wird bei mit Docetaxel behandelten Patienten seltener beobachtet als bei Patienten, die Paclitaxel erhalten.
8. Müdigkeit sowie Muskel- und Schmerzbeschwerden: Allgemeine Müdigkeit und Schwäche treten bei 60-70% der Patienten auf. Gelegentlich können auch Gelenkschmerzen (Arthralgie) und Muskelschmerzen (Myalgie) vorkommen.
9. Erhöhte Leberenzymwerte: Blutwerte zur Beurteilung der Leberfunktion (Serumtransaminasen, alkalische Phosphatase, Bilirubin) können vorübergehend ansteigen; nach der Behandlung normalisieren sie sich meist wieder.
10. Phlebitis und Schwellung an der Injektionsstelle: An der Injektionsstelle können eine Venenentzündung (Phlebitis) oder Schwellungen auftreten.