Ce este docetaxelul? Aprobarea FDA, autorizarea în Turcia și rambursarea

• Aprobat de FDA: Da (data primei aprobări: 14 mai 1996)
• Denumiri comerciale, producători și distribuție în Turcia: Denumirea comercială a moleculei originale este Taxotere (Sanofi-Aventis), Docevo (Koçak Farma), Doctaxel (Deva), Docel (Nobel İlaç), Docetax (Sandoz), Dotaxel (Onko & Koçsel), Dotax (Mefar İlaç), Doxel (İdol)
• Substanță activă: Docetaxel
• Mod de administrare: Intravenos
• Clasă: Taxan, agent antimicrotubular
• Categorie: Medicament chimioterapic
• Cancere pentru care este aprobat: Este aprobat de FDA și se utilizează în diverse cancere, inclusiv cancer mamar, cancer pulmonar fără celule mici, cancer de prostată, cancer gastric și cancer de cap și gât.

Ce este docetaxelul?

Docetaxelul este un medicament chimioterapic semisintetic obținut din frunzele aciculare ale tisei.

Care este mecanismul de acțiune?

• Medicamentul se leagă puternic de microtubuli, componente importante ale scheletului celular, și îi stabilizează. Această legare împiedică mișcarea flexibilă normală a microtubulilor și oprește diviziunea celulară.
• Docetaxelul este activ în etapa de diviziune a ciclului celular, numită „mitoză”. Astfel, oprește multiplicarea celulelor prin diviziune și împiedică creșterea celulelor canceroase.

Istoricul aprobărilor FDA, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA

• 19 mai 1996: Docetaxelul (Taxotere) a primit aprobarea FDA pentru cancerul mamar avansat sau metastatic, ca monoterapie la pacienții tratați anterior cu antracicline.
• 19 iunie 2004: FDA a aprobat Taxotere în combinație cu doxorubicină și ciclofosfamidă ca tratament de primă linie pentru cancerul mamar metastatic.
• 22 octombrie 2004: FDA a aprobat Taxotere pentru cancerul pulmonar fără celule mici avansat sau metastatic care nu răspunde la chimioterapia pe bază de platină. În această situație, Taxotere putea fi utilizat singur sau cu agenți pe bază de platină.
• 19 mai 2004: FDA a aprobat Taxotere în combinație cu prednizon pentru cancerul de prostată metastatic, la pacienții cu boală hormon-independentă, rezistentă la deprivarea androgenică.
• 17 octombrie 2006: FDA a aprobat Taxotere în combinație cu cisplatină și 5-fluorouracil (5-FU) pentru cancerul de cap și gât local avansat.
• 28 decembrie 2015: Teikoku Pharma USA, Inc. a primit aprobarea FDA pentru formularea injectabilă de docetaxel fără alcool.

Autorizarea în Turcia

Indicații terapeutice

Cancer mamar;

• Docetaxelul este indicat în tratamentul adjuvant al cancerului mamar operabil cu ganglioni pozitivi și al cancerului mamar operabil cu ganglioni negativi și tumoră de cel puțin 2 cm, în combinație simultană sau secvențială cu antraciclină și ciclofosfamidă. Conform criteriilor internaționale stabilite pentru cancerul mamar precoce, tratamentul adjuvant al bolii operabile cu ganglioni negativi este limitat la pacienții eligibili pentru chimioterapie.
• Docetaxelul în combinație cu trastuzumab se utilizează la pacienții operați, fără metastaze ganglionare axilare, considerați cu risc înalt, cu HER-2(+) sau 3 (+) la imunohistochimie ori HER-2(+) prin FISH/CISH.
• Docetaxelul în combinație cu doxorubicină este indicat ca tratament de primă linie în cancerul mamar local avansat sau metastatic, la pacienții care nu au primit anterior tratament citotoxic.
• Docetaxelul este indicat în cancerul mamar local avansat sau metastatic după eșecul chimioterapiei anterioare. Chimioterapia precedentă trebuie să fi inclus o antraciclină sau un agent alchilant.
• Docetaxelul în combinație cu trastuzumab este indicat în cancerul mamar metastatic cu supraexpresie HER-2 neu (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2: receptorul factorului de creștere epidermal uman 2), cu rezultat 3 pozitiv sau pozitiv prin FISH, la pacienții care nu au primit anterior chimioterapie pentru boala metastatică.
• Combinația docetaxel-capecitabină este indicată în cancerul mamar local avansat sau metastatic după eșecul chimioterapiei anterioare. Tratamentul precedent trebuie să fi inclus o antraciclină.

Cancer pulmonar fără celule mici;

• Docetaxelul în combinație cu cisplatină este indicat în cancerul pulmonar fără celule mici nerezecabil, local avansat sau metastatic, la pacienții care nu au primit anterior chimioterapie pentru această boală.
• Docetaxelul este indicat în cancerul pulmonar fără celule mici local avansat sau metastatic, fără răspuns la tratamentul pe bază de platină, după eșecul chimioterapiei anterioare.

Cancer ovarian;

• Docetaxelul se utilizează cu medicamente din grupa platinei în prima linie a tratamentului cancerului ovarian epitelial.
• Docetaxelul este indicat în cancerul ovarian recidivat sensibil la platină sau refractar la platină.

Cancer de cap și gât;

• Docetaxelul este indicat în tratamentul cancerelor de cap și gât local avansate, recurente și metastatice.

Cancer de prostată;

• Docetaxelul în combinație cu prednison sau prednisolon este indicat în cancerul de prostată metastatic hormon-refractar.

Adenocarcinom gastric;

• Docetaxelul în combinație cu cisplatină și 5-fluorouracil este indicat în adenocarcinomul gastric metastatic, inclusiv adenocarcinomul metastatic al joncțiunii gastroesofagiene, la pacienții care nu au primit anterior chimioterapie pentru boala metastatică.

Este rambursat docetaxelul?

Se află pe lista medicamentelor pentru care nu se solicită îndeplinirea unei condiții de indicație în cazul diagnosticului oncologic. Este rambursat de SGK în Turcia pentru toate diagnosticele de cancer.

Mecanisme de rezistență

• Modificări ale tubulinei: Modificările structurii tubulinei din celulele canceroase îngreunează legarea eficientă a docetaxelului. Astfel, medicamentul devine mai puțin eficient și apare rezistența.
• Fenotipul de rezistență multiplă la medicamente (MDR-1): Creșterea unei proteine numite P170 în celulele canceroase determină eliminarea mai rapidă a medicamentului din celulă. Acumularea intracelulară de docetaxel scade, reducându-i eficacitatea. Mecanismul poate produce rezistență nu numai la docetaxel, ci și la alte medicamente, precum alcaloizii de vinca, antraciclinele și alți taxani.

Absorbție

Docetaxelul se administrează numai intravenos (IV); nu are biodisponibilitate orală.

Distribuție

Se distribuie larg în țesuturi și se leagă de proteinele plasmatice și celulare în proporție de peste 90%.

Metabolizare

Docetaxelul este metabolizat în mare parte de sistemul enzimatic hepatic P450 și eliminat prin fecale. Aproximativ 75% se elimină prin fecale, iar mai puțin de 10% se elimină nemodificat, ca substanță inițială. Restul este transformat în metaboliți și eliminat. Excreția renală este foarte redusă, reprezentând mai puțin de 10% din clearance-ul total. Eliminarea plasmatică urmează un model trifazic, iar timpul de înjumătățire în organism este de aproximativ 11 ore.

Intervale de dozare

1. Cancer mamar metastatic:
• Se administrează intravenos în doză de 60, 75 sau 100 mg/m², la fiecare 3 săptămâni, sau
• în doză de 35-40 mg/m² o dată pe săptămână, timp de 3 săptămâni, urmate de o pauză de 1 săptămână.
2. Cancer mamar:
• Pentru tratamentul adjuvant cu doxorubicină și ciclofosfamidă, se administrează intravenos în doză de 75 mg/m², la fiecare 3 săptămâni.
3. Cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC):
• Se administrează intravenos în doză de 75 mg/m², la fiecare 3 săptămâni, sau
• în doză de 35-40 mg/m² o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, urmate de o pauză de 1 săptămână, după chimioterapia pe bază de platină.
4. Cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC):
• La pacienții fără chimioterapie anterioară, se administrează cu cisplatină în doză de 75 mg/m², la fiecare 3 săptămâni.
5. Cancer de prostată metastatic:
• Se administrează intravenos cu prednizon, în doză de 75 mg/m², la fiecare 3 săptămâni.
6. Cancer gastric avansat:
• Se administrează intravenos cu cisplatină și 5-FU, în doză de 75 mg/m², la fiecare 3 săptămâni.
7. Cancer de cap și gât:
• În boala local avansată, se administrează intravenos cu cisplatină și 5-FU, în doză de 75 mg/m², la fiecare 3 săptămâni.

Interacțiuni medicamentoase

• Interacțiunea cu radioterapia: Docetaxelul acționează ca agent radiosensibilizant. Când este utilizat cu radioterapia, ajută celulele canceroase să devină mai sensibile la radiații, putând astfel crește eficacitatea tratamentului.
• Interacțiunea cu inductorii și inhibitorii enzimei CYP3A4: Docetaxelul este metabolizat de sistemul enzimatic hepatic CYP3A4. De aceea, administrarea concomitentă cu medicamente care influențează CYP3A4, precum ciclosporina, ketoconazolul și eritromicina, îi poate modifica procesarea în organism și efectele toxice. Aceste medicamente pot încetini sau accelera metabolizarea docetaxelului, putând crește atât eficacitatea tratamentului, cât și riscul de reacții adverse.

Situații care necesită atenție

• Docetaxelul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu disfuncție hepatică. Pacienții cu funcție hepatică anormală prezintă un risc mai mare de toxicitate și deces asociate tratamentului.
• Se recomandă efectuarea periodică a hemogramei complete la pacienții tratați cu docetaxel. În special, medicamentul nu trebuie administrat dacă numărul neutrofilelor este sub 1500 de celule/mm³.
• Pentru reducerea severității retenției de lichide și a reacțiilor de hipersensibilitate asociate docetaxelului, se recomandă administrarea orală a 8 mg de dexametazonă, de exemplu Kordexa, de două ori pe zi, timp de 3 zile, începând cu o zi înaintea tratamentului.
• Docetaxelul poate produce reacții alergice și de hipersensibilitate din cauza polisorbatului 80, excipientul medicamentului. Acestea apar de obicei la primul sau al doilea tratament. De aceea, înaintea începerii administrării, echipamentul și medicamentele pentru urgențe, precum balonul de ventilație, aparatul EKG, lichidele și vasopresoarele, trebuie să fie disponibile lângă pacient.
• Docetaxelul este contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la docetaxel sau la polisorbat 80.
• Pentru perfuziile cu docetaxel trebuie utilizate numai flacoane de sticlă ori polipropilenă sau pungi de plastic din polipropilenă ori poliolefină. Medicamentul trebuie administrat prin seturi căptușite cu polietilenă.
• Trebuie monitorizate zilnic greutatea și bilanțul hidric, adică lichidele administrate și eliminate, iar pacienții trebuie evaluați pentru semne de edem periferic.
• Docetaxelul este clasificat în categoria D pentru sarcină și poate afecta fătul. De asemenea, utilizarea la mamele care alăptează nu este recomandată.

Reacții adverse

1. Supresie medulară: Pot apărea neutropenie, trombocitopenie și anemie. Neutropenia, adică scăderea globulelor albe, este deosebit de frecventă și poate crește riscul de infecții. Reacția este dependentă de doză și se remite de obicei după tratament.
2. Reacții de hipersensibilitate: Alergia sau hipersensibilitatea la medicament se pot manifesta prin roșeață, erupție cutanată, prurit, tensiune scăzută, dificultăți respiratorii și bronhospasm, adică îngustarea căilor respiratorii. Reacțiile apar cel mai frecvent la prima sau a doua doză și pot fi reduse prin administrarea prealabilă de steroizi.
3. Retenție de lichide: Se poate manifesta prin creștere în greutate, umflarea picioarelor sau corpului, adică edem, acumulare de lichid în cavitatea toracică, numită revărsat pleural, ori în abdomen, numită ascită. Severitatea poate crește odată cu doza cumulată.
4. Probleme cutanate și unghiale: Pot apărea erupții pe mâini și antebrațe, uscăciune cutanată, prurit și colorarea brună a unghiilor. Aceste manifestări apar la aproximativ 50% dintre pacienți și tind să înceapă la o săptămână după inițierea tratamentului.
5. Căderea părului (alopecie): Căderea părului poate apărea la până la 80% dintre pacienți. Este frecventă, dar temporară; părul crește din nou după terminarea tratamentului.
6. Inflamația mucoaselor și diaree: La 40% dintre pacienți pot apărea inflamația mucoasei bucale, numită mucozită, și/sau diaree. Pot apărea și greață și vărsături ușoare până la moderate, de obicei de scurtă durată.
7. Neuropatie periferică: Leziunile nervoase pot produce furnicături, amorțeală sau senzație de arsură la mâini și picioare. Reacția se observă mai rar la pacienții tratați cu docetaxel decât la cei care primesc paclitaxel.
8. Oboseală și probleme musculare dureroase: Oboseala și slăbiciunea generală apar la 60-70% dintre pacienți. Uneori apar și dureri articulare, numite artralgii, și dureri musculare, numite mialgii.
9. Creșterea enzimelor hepatice: Analizele de sânge pentru funcția hepatică, precum transaminazele serice, fosfataza alcalină și bilirubina, pot crește temporar, dar de obicei revin la normal după tratament.
10. Flebită și umflare la locul injectării: La locul injectării pot apărea inflamația venei, numită flebită, sau umflare.