Dosetaksel Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu

• FDA Onaylı: Evet (İlk onay tarihi: 14 Mayıs 1996)
• Kutu Adı ve Üretici, Türkiye Dağılımı: İlk orjinal molekül kutu adı Taxotere (Sanofi-Aventis), Docevo (Koçak Farma), Doctaxel (Deva), Docel (Nobel İlaç), Docetax (Sandoz), Dotaxel (Onko & Koçsel), Dotax (Mefar İlaç), Doxel (İdol)
• Etken Madde Adı: Dosetaksel
• Uygulama Şekli: İntravenöz
• Sınıfı: Taksan, antimiktrotübül ajan
• Kategori: Kemoterapi ilacı
• Onaylı Olduğu Kanserler: FDA onaylıdır, meme kanseri, küçük hücreli dışı akciğer kanseri, prostat kanseri, mide kanseri ve baş-boyun kanseri dahil çeşitli kanser türlerinde kullanılmaktadır.

Dosetaksel Nedir?

Dosetaksel, porsuk ağacının iğne yapraklarından elde edilen yarı sentetik bir kemoterapi ilacıdır.

Etki Mekanizması Nasıldır?

• Bu ilaç, hücre iskeletinin önemli bir parçası olan mikrotübüllere güçlü bir şekilde bağlanır ve onları stabilize eder. Bu bağlanma, mikrotübüllerin normalde olması gerektiği gibi esnek hareket etmesini engeller ve hücre bölünmesini durdurur.
• Dosetaksel, hücre döngüsünün bölünme aşaması olan "mitoz" evresinde etkilidir. Yani, hücrelerin bölünerek çoğalmasını durdurarak kanserli hücrelerin büyümesini engeller.

FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi

• 19 Mayıs 1996: Dosetaksel (Taxotere), ileri evre veya metastatik meme kanseri için FDA tarafından onay aldı. Bu onay, daha önce antrasiklin bazlı tedavi almış hastalarda tek ajan olarak kullanılmak üzere onaylandı.
• 19 Haziran 2004: FDA, Taxotere’in metastatik meme kanseri olan hastalarda ilk basamak tedavi olarak doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon şeklinde kullanımını onayladı.
• 22 Ekim 2004: FDA, Taxotere’in, ilerlemiş veya metastatik, platinum bazlı kemoterapi tedavisine yanıt vermeyen non-small cell akciğer kanserinde kullanımını onayladı. Bu durumda Taxotere, tek başına veya platinyum bazlı ajanlarla birlikte kullanılabiliyordu.
• 19 Mayıs 2004: FDA, Taxotere’in metastatik prostat kanseri tedavisinde, prednizon ile kombinasyon halinde kullanımını onayladı. Bu onay, hormon bağımsız (androjen baskılanmasına dirençli) hastalar içindi.
• 17 Ekim 2006: Taxotere, FDA tarafından lokal olarak ileri evre baş ve boyun kanseri tedavisinde cisplatin ve 5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde onaylandı.
• 28 Aralık 2015: Teikoku Pharma USA, Inc., alkol içermeyen Docetaxel Enjeksiyon formülasyonunun FDA onayını aldı.

Türkiye Ruhsatı

Terapötik endikasyonlar

Meme kanseri ;

• Dosetaksel, antrasiklin ve siklofosfamid ile eşzamanlı kombinasyon halinde veya ardışık olarak opere edilebilir nod-pozitif meme kanseri olan ve tümör büyüklüğü 2 cm ve üzerinde olan opere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastaların adjuvan tedavisinde endikedir. Erken evre meme kanseri konusunda uluslararası düzeyde yerleşik kriterlere göre opere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavi kemoterapiye uygun hastalarla sınırlıdır.
• Dosetaksel, trastuzumab ile kombinasyon halinde, opere edilmiş, aksiler lenf nodu metastazı olmayan, yüksek riskli grupta değerlendirilen immünohistokimyasal yöntemlerle HER-2(+) veya 3 (+) olan veya FISH/CISH yöntemleri ile HER-2(+) bulunan hastaların tedavisinde kullanılır.
• Dosetaksel, doksorubisin ile kombine olarak, daha önce sitotoksik tedavi almamış olan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının birinci basamak tedavisinde endikedir.
• Docetaksel daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki kemoterapi antrasiklin veya alkilleyici ajan içermelidir.
• Docetaksel trastuzumab ile kombinasyon halinde, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış HER-2 neu (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2: İnsan Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü 2) aşırı pozitif (3 pozitif veya FISH tekniği ile pozitif) metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir.
• Dosetaksel ile kapesitabin kombinasyonu daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki tedavi antrasiklin içermelidir.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri;

• Sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel, rezeke edilemeyen, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri bulunan, bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış hastaların tedavisinde endikedir.
• Dosetaksel, daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan platin bazlı tedaviye yanıtsız hastaların tedavisinde endikedir.

Over kanseri;

• Dosetaksel, epitelyal over kanserinin birinci basamak tedavisinde platin grubu ile kombine olarak kullanılır.
• Dosetaksel platine sensitif veya platine refrakter nüks over kanserlerinde endikedir.

Baş-boyun kanseri;

• Dosetaksel lokal ileri, rekürren ve metastatik baş-boyun kanserlerinin tedavisinde endikedir.

Prostat kanseri;

• Dosetaksel prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde, hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastaların tedavisinde endikedir.

Mide Adenokarsinomu;

• Dosetaksel sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, metastatik gastroözofageal kavşak adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış hastaların tedavisinde endikedir.

Dosetaksel Geri Ödemesi Var mı?

Kanser tanısında endikasyon şartı aranmayacak ilaçlar listesinde yer almaktedır, Tüm kanser tanılarında SGK geri ödeme kapsamındadır.

Direnç Mekanizması

• Tübülin Değişiklikleri: Kanser hücrelerindeki tübülin yapısında meydana gelen değişiklikler, docetakselin tübüline etkili bir şekilde bağlanmasını zorlaştırır. Bu değişim, ilacın kanser hücrelerinde daha az etkili olmasına ve direnç gelişmesine yol açar.
• Çoklu İlaç Direnci (MDR-1) Fenotipi: Kanser hücrelerinde P170 adlı bir protein artar ve bu durum ilacın hücre dışına daha hızlı atılmasına neden olur. Bu sayede, hücre içinde dosetaksel birikimi azalır ve ilacın etkinliği düşer. Bu direnç mekanizması, sadece dosetaksel değil, vinca alkaloidleri, antrasiklinler ve diğer taksanlar gibi bazı diğer ilaçlara da direnç geliştirilmesine yol açabilir.

Emilim

Dosetaksel yalnızca intravenöz (IV) yolla uygulanır; oral biyoyararlanımı bulunmamaktadır.

Dağılım

Vücut dokularına geniş bir şekilde dağılır ve plazma ve hücresel proteinlere %90'ın üzerinde bağlanma gösterir.

Metabolizma

Dosetaksel, karaciğerdeki P450 enzim sistemi tarafından büyük oranda metabolize edilir ve vücuttan dışkı yoluyla atılır. İlacın yaklaşık %75'i dışkı yoluyla atılırken, %10'dan azı değişmeden (ana bileşik olarak) vücuttan uzaklaştırılır. Geri kalanı ise metabolitlere dönüştürülerek atılır. Böbreklerden atılım oranı oldukça düşüktür ve toplam ilaç temizliğinin %10'undan daha azını oluşturur. Plazmadan atılım süreci üç aşamalı bir model izler ve ilacın vücuttaki yarılanma ömrü yaklaşık 11 saattir.

Doz Aralığı

1. Metastatik Meme Kanseri:
• 60, 75 veya 100 mg/m² dozunda, 3 haftada bir damar yoluyla uygulanır veya
• 35-40 mg/m² dozunda, haftada bir olmak üzere 3 hafta boyunca uygulanır, ardından 1 hafta ara verilir.
2. Meme Kanseri:
• Doksorubisin ve siklofosfamid ile birlikte adjuvan tedavi için 75 mg/m² dozunda, her 3 haftada bir damar yoluyla uygulanır.
3. Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK):
• 75 mg/m² dozunda, 3 haftada bir damar yoluyla uygulanır veya
• 35-40 mg/m² dozunda, haftada bir olmak üzere 3 hafta boyunca uygulanır, ardından 1 hafta ara verilir (platin bazlı kemoterapiden sonra).
4. Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK):
• Daha önce kemoterapi almamış hastalar için, sisplatin ile kombine olarak 3 haftada bir 75 mg/m² dozunda uygulanır.
5. Metastatik Prostat Kanseri:
• Prednizon ile birlikte 3 haftada bir 75 mg/m² dozunda damar yoluyla uygulanır.
6. İlerlemiş Mide Kanseri:
• Sisplatin ve 5-FU ile birlikte 3 haftada bir 75 mg/m² dozunda damar yoluyla uygulanır.
7. Baş ve Boyun Kanseri:
• Lokal olarak ileri hastalık durumunda, sisplatin ve 5-FU ile birlikte, 3 haftada bir 75 mg/m² dozunda damar yoluyla uygulanır.

İlaç Etkileşimleri

• Radyoterapi ile Etkileşim: Dosetaksel, radyoterapiye duyarlılığı artıran bir ajan olarak işlev görür. Bu özellik, dosetakselin radyoterapi ile birlikte kullanıldığında kanser hücrelerinin radyasyona karşı daha hassas hale gelmesine yardımcı olur, böylece tedavi etkinliğini artırabilir.
• CYP3A4 Enzimi İndükleyici ve İnhibitörleri ile Etkileşim: Dosetaksel, karaciğerdeki CYP3A4 enzim sistemi tarafından metabolize edilir. Bu nedenle, CYP3A4 enzimini etkileyen ilaçlarla (örneğin, siklosporin, ketokonazol ve eritromisin gibi) birlikte kullanıldığında dosetakselin vücutta nasıl işlediği ve toksik etkileri değişebilir. Bu tür ilaçlar dosetakselin metabolizmasını yavaşlatabilir veya hızlandırabilir, bu da hem tedavi etkinliğini hem de yan etki riskini artırabilir.

Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar

• Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dosetaksel dikkatle kullanılmalıdır. Karaciğer fonksiyonları anormal olan hastalar, tedaviye bağlı toksisite ve ölüm riski açısından daha yüksek risk altındadır.
• Dosetaksel tedavisi gören hastalarda, periyodik olarak tam kan sayımı (hemogram) yapılması önerilir. Özellikle nötrofil sayısı 1.500 hücre/mm³ altında olan hastalara dosetaksel uygulanmamalıdır.
• Dosetaksel tedavisine bağlı sıvı tutulumu ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarının şiddetini azaltmak amacıyla, hastalara tedaviden bir gün önce başlayarak 3 gün boyunca oral olarak günde iki kez 8 mg deksametazon (örn. Kordexa) verilmesi önerilir.
• Dosetaksel, ilacın taşıyıcısı olan polisorbate 80'e bağlı olarak alerjik ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarına yol açabilir. Bu reaksiyonlar genellikle ilk veya ikinci tedavide ortaya çıkar. Bu nedenle tedaviye başlamadan önce, acil durum ekipmanı ve ilaçları (ambu çantası, EKG cihazı, sıvılar, basınç arttırıcı ilaçlar vb.) hastanın yanında bulundurulmalıdır.
• Dosetaksel veya polisorbate 80’e karşı bilinen aşırı duyarlılık reaksiyonu olan hastalarda dosetaksel kullanımı kontrendikedir.
• Dosetaksel infüzyonları için yalnızca cam, polipropilen şişeler veya polipropilen ya da poliolefin plastik torbalar kullanılmalıdır. İlaç, polietilen kaplı setler aracılığıyla uygulanmalıdır.
• Hastaların günlük kilo ölçümleri ve sıvı dengesi (alınan-çıkan sıvı) izlenmeli, periferik ödem belirtileri açısından değerlendirme yapılmalıdır.
• Dosetaksel, gebelik kategorisi D olarak sınıflandırılmıştır ve gebelikte fetüse zarar verme potansiyeline sahiptir. Ayrıca, emziren annelerde kullanımı önerilmez.

Yan Etkiler

1. Kemik İliği Baskılanması: Nötropeni, trombositopeni ve anemi gibi durumlar oluşabilir. Özellikle nötropeni (beyaz kan hücrelerinde düşüş) yaygın olup, enfeksiyon riskini artırabilir. Bu yan etki doza bağlıdır ve genellikle tedavi sonrasında düzelir.
2. Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları: İlaç alerjisi veya aşırı duyarlılık belirtileri, genellikle ciltte kızarıklık, döküntü, kaşıntı, düşük tansiyon, nefes darlığı ve bronkospazm (solunum yollarında daralma) olarak ortaya çıkabilir. Bu reaksiyonlar çoğunlukla ilk veya ikinci dozda görülür ve öncesinde steroid ilaçlar verilerek azaltılabilir.
3. Sıvı Tutulumu: Hastalarda kilo artışı, bacaklarda veya vücutta şişlik (ödem), göğüs boşluğunda sıvı birikimi (plevral efüzyon) veya karın boşluğunda sıvı birikimi (asit) gibi belirtilerle kendini gösterebilir. Bu yan etkinin şiddeti, alınan toplam doz arttıkça artabilir.
4. Cilt ve Tırnak Sorunları: Eller ve önkollarda döküntü, kuru cilt, kaşıntı ve tırnaklarda kahverengi renk değişikliği gibi cilt yan etkileri görülebilir. Bu etkiler hastaların yaklaşık %50’sinde ortaya çıkar ve tedavi başladıktan bir hafta sonra başlama eğilimindedir.
5. Saç Dökülmesi (Alopesi): Hastaların %80’e kadarında saç dökülmesi görülebilir. Bu durum yaygın ancak geçicidir; tedavi bittikten sonra saçlar tekrar çıkar.
6. Mukoza İltihabı ve İshal: Hastaların %40’ında ağız mukozasında iltihaplanma (mukozit) ve/veya ishal görülebilir. Hafif ila orta şiddette bulantı ve kusma da oluşabilir, ancak genellikle kısa süreli olur.
7. Periferik Nöropati: Sinir hasarı nedeniyle ellerde ve ayaklarda karıncalanma, uyuşma veya yanma hissi görülebilir. Bu yan etki, dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda paklitaksel alanlara kıyasla daha az sıklıkla gözlenir.
8. Yorgunluk ve Kas-Ağrı Sorunları: Genel yorgunluk ve halsizlik, hastaların %60-70’inde görülür. Eklem ağrıları (artralji) ve kas ağrıları (miyalji) de zaman zaman görülebilir.
9. Karaciğer Enzimlerinde Yükselme: Karaciğer işlevi ile ilgili kan testlerinde geçici yükselmeler (serum transaminazları, alkalen fosfataz, bilirubin) olabilir, ancak bu durum genellikle tedavi sonrasında normale döner.
10. Flebit ve Enjeksiyon Bölgesi Şişliği: Enjeksiyon yerinde damar iltihabı (flebit) veya şişlik görülebilir.